科学家追踪癌细胞起源的倍增

约翰斯·霍普金斯医学院的科学家通过研究人类乳腺和肺细胞，绘制出了一条分子通路，可以诱使细胞走上一条危险的路径，即过度复制基因组，这是癌细胞的标志。

该研究结果于 5 月 3 日发表在 《科学》杂志上，揭示了当一组分子和酶触发和调节所谓的“细胞周期”时会出现什么问题。“细胞周期”是利用细胞遗传物质产生新细胞的重复过程。

研究人员表示，该发现可用于开发中断细胞周期障碍的治疗方法，并有可能阻止癌症的生长。

为了复制，细胞遵循有序的程序，首先复制整个基因组，然后分离基因组副本，最后将复制的 DNA 均匀地分成两个“子”细胞。

人类细胞有 23 对染色体(一半来自母亲，一半来自父亲，包括性染色体 X 和 Y)，总共 46 条，但已知癌细胞会经历一个中间状态，该状态的染色体数量是这个数字的两倍——92 条。这是如何发生的，这还是个谜。

约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授Sergi Regot 博士表示：“癌症领域的科学家一直都在思考一个问题：癌细胞基因组为何变得如此糟糕? 我们的研究挑战了细胞周期的基本知识，并让我们重新评估了细胞周期如何调控的想法。”

雷戈特表示，在复制基因组后受到压力的细胞可能进入休眠或衰老阶段，并有可能错误地再次复制其基因组。

一般来说，这些休眠细胞在被“识别”为有缺陷后，最终会被免疫系统清除。然而，有时，尤其是随着人类年龄的增长，免疫系统无法清除这些细胞。如果任由这些异常细胞在体内游荡，它们可以再次复制基因组，在下一次分裂时重新排列染色体，从而开始形成癌症。

为了查明细胞周期中出错的分子通路的细节，雷戈特和约翰霍普金斯大学研究小组的研究生助理康纳·麦肯尼 (Connor McKenney) 将重点放在了乳腺导管和肺组织内壁的人类细胞上。原因是这些细胞通常比身体中的其他细胞分裂得更快，从而增加了观察细胞周期的机会。

Regot 的实验室专门对单个细胞进行成像，这使其特别适合发现未进入休眠阶段并继续复制其基因组的极少数细胞。

在这项新研究中，研究小组仔细检查了数千张单细胞分裂时的图像。研究人员开发了发光生物传感器来标记细胞酶，即细胞周期依赖性激酶 (CDK)，这种酶在调节细胞周期方面发挥着重要作用。

他们发现，在细胞周期的不同时间，各种 CDK 都会被激活。当细胞暴露于环境压力源(例如干扰蛋白质生成的药物、紫外线辐射或所谓的渗透压力(细胞周围水压突然变化))后，研究人员发现 CDK 4 和 CDK 6 活性会降低。

然后，五到六个小时后，当细胞开始准备分裂时，CDK 2 也受到抑制。此时，一种称为后期促进复合物 (APC) 的蛋白质复合物在细胞分离和分裂之前的阶段被激活，这一步骤称为有丝分裂。

“在研究中的压力环境中，APC 激活发生在有丝分裂之前，而通常认为它仅在有丝分裂期间激活，”Regot 说。

大约 90% 的乳腺和肺细胞在暴露于任何环境压力源时会离开细胞周期并进入安静状态。

在他们的实验细胞中，并不是所有的细胞都变得安静。

研究小组观察到大约 5% 到 10% 的乳腺和肺细胞恢复到细胞周期，再次分裂染色体。

通过另一系列实验，研究小组将所谓的应激激活蛋白激酶活性的增加与一小部分避开安静阶段并继续使其基因组加倍的细胞联系起来。

Regot 表示，目前正在进行临床试验，测试 DNA 损伤剂与阻断 CDK 的药物。“药物组合可能会刺激一些癌细胞复制两次基因组，并产生最终导致耐药性的异质性，”Regot 说。

“可能存在能够阻止APC在有丝分裂前激活的药物，从而防止癌细胞两次复制基因组并阻止肿瘤阶段进展，”Regot说。

参与该研究的其他研究人员包括约翰霍普金斯大学的 Yovel Lendner、Adler Guerrero-Zuniga、Niladri Sinha、Benjamin Veresko 和 Timothy Aikin。

观看此视频，了解细胞在不分裂的情况下经历细胞周期阶段，其基因组复制两次。

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