一项实验性治疗方法首次在细胞水平上解决胶原蛋白分泌过多的问题

巴塞罗那基因组调控中心和德国科隆大学的研究人员开发了一种新的实验策略来应对疤痕和纤维化。对患者衍生的人类细胞和动物模型进行的实验表明，该策略有效、无且其效果可逆。研究结果今天发表在《自然通讯》杂志上。

疤痕形成是由于各种成分(主要是胶原蛋白)分泌和积聚在单个细胞之间的间隙中，通常是由于受伤或损伤而发生的。胶原蛋白分泌过多也会导致纤维化组织的堆积，这是一种更严重的情况，过多的结缔组织会形成到损害组织功能甚至整个器官功能的程度。工业化国家约有 45% 的亡与某种形式的组织纤维化有关。

治疗疤痕和纤维化的方法通常仅限于手术。在身体外部，疤痕组织通常位于皮肤外层之下。由于大多数外用药膏无法深入渗透，无法有效到达患处，因此其重塑或治愈组织的能力有限。在体内，疤痕和纤维化会影响许多不同的组织和器官，每种组织和器官都有其独特的环境和挑战，没有一种万能的治疗方法。

“现有的治疗方法通常无效，因为它们试图清除过量的胶原蛋白，但都以失败告终。在这项研究中，我们尝试了一个完全不同的想法：在细胞层面上堵住闸门。该策略在细胞层面起作用，释放足够的胶原蛋白，使组织不会破裂，同时保护它们免受过量胶原蛋白的损害，”该研究的共同通讯作者、西班牙巴塞罗那基因组调控中心 (CRG) 的研究员 ICREA 研究教授 Vivek Malhotra 解释说。

研究人员的新策略是使用一种叫做肽的分子来阻止胶原蛋白从细胞内输出。这些肽破坏了两种蛋白质 TANGO1 和 cTAGE5 之间的相互作用。这两种蛋白质相互结合，对于胶原蛋白从细胞内合成位点输出到细胞外部至关重要。这两种蛋白质“位于”内质网出口处，这是细胞内蛋白质等物质被包装并运出细胞的地方。

“靶向内质网出口位点一直以来被认为是不可能的，因为三分之一的人类蛋白质都要经过这里，因此抑制其活性可能会产生许多脱靶性作用。换句话说，它是&luo;无药可治&ruo;的。直到最近才有迹象表明分泌物质具有某种特异性。在这项研究中，我们旨在通过靶向精确抑制 TANGO1 和 cTAGE5 之间的界面来实现这种特异性，”这项研究的第一作者、基因组调控中心的 Ishier Raote 博士解释说。

蛋白质就像拼图碎片。要知道两块拼图是如何拼在一起的，你需要清楚地看到它们的形状。TANGO1 和 cTAGE5 都是大型复杂蛋白质，会不断变形。到目前为止，它们的确切结构仍然未知，这反过来意味着我们不了解它们在分子水平上是如何连接的，从而阻碍了设计可以阻断相互作用的药物的努力。

研究人员利用 AlphaFold2 克服了这一挑战，AlphaFold2 是一个人工智能程序，它可以猜测这两种蛋白质的形状，而无需有关其 3D 形状的结构数据。人工智能的预测使研究作者能够设计出可以穿过细胞膜并破坏 TANGO1 和 cTAGE5 之间相互作用的肽。

研究人员使用正常人类成纤维细胞(结缔组织中最常见的细胞类型)测试了这些肽。这些肽成功抑制了胶原蛋白的输出，导致其在细胞内积聚。这种效果也是可逆的，在 48 小时内去除肽后，胶原蛋白水平会再次升高。

研究人员在硬皮病患者的成纤维细胞实验中观察到了类似的效果。硬皮病是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是皮肤和内脏器官纤维化。研究人员随后使用斑马鱼(一种研究组织发育和伤口愈合的常见动物模型)测试了这些肽。该策略明显减少了伤口区域的胶原蛋白沉积。

研究人员下一步计划评估这些肽在猪皮中的功效，因为猪皮与人类皮肤非常相似。他们还将微调这些肽的性质，以提高其功效。

“我们认为这代表了一种控制胶原蛋白分泌过多影响的新策略。这可能包括减轻皮肤疤痕的美容效果、治疗硬皮病等自身免疫性疾病，以及控制与伤口愈合相关的术后相关事件以防止纤维化，”Malhotra 博士总结道。

这项研究由西班牙基因组调控中心和德国科隆大学的研究人员协调。此外，还有来自法国雅克·莫诺研究所、巴塞罗那欧洲分子生物学实验室、印度干细胞科学与再生医学研究所 (inStem)、西班牙 ICFO-Institut de Ciencies Fotoniques 和德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所的合作者。

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