加速CAR T细胞治疗脂质纳米粒子加速制造

对于患有某些类型癌症的患者来说， CAR T 细胞疗法 完全改变了他们的生活。CAR T 细胞疗法由宾夕法尼亚大学医学院 Richard W. Vague 教授Carl June部分开发 ，并于 2017 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准，它可以调动患者自身的免疫系统来对抗淋巴瘤和白血病等癌症。

然而，制造 CAR T 细胞的过程本身既耗时又昂贵，需要数天的多个步骤。最先进的技术包括提取患者的 T 细胞，然后用微小的磁珠激活它们，然后向 T 细胞发出基因指令以制造嵌合抗原受体 (CAR)，这是一种帮助 T 细胞消除癌细胞的特殊受体。

现在，宾夕法尼亚大学工程师开发了一种制造 CAR T 细胞的新方法，该方法只需 24 小时，并且只需要一个步骤，这要归功于脂质纳米颗粒 (LNP) 的使用，这种有效的运载工具在 Moderna 中发挥了关键作用。和辉瑞 BioNTech COVID-19 疫苗。

在 《先进材料》的一篇新论文中， 生物工程副教授 Michael J. Mitchell描述了“激活脂质纳米粒子”(aLNP) 的创建，它可以激活 T 细胞并一步传递 CAR 的遗传指令，从而大大简化了CAR T 细胞制造过程。 “我们希望将这两个极具前景的研究领域结合起来，” 米切尔实验室的博士生、美国国家科学基金会研究生研究员 、该论文的主要作者安·梅茨洛夫 (Ann Metzloff)说道。 “我们如何将脂质纳米颗粒应用于 CAR T 细胞疗法?”

在某些方面，T细胞的功能就像一个事储备单位：在健康时期，它们保持不活跃状态，但当它们检测到病原体时，它们就会动员起来，在面对威胁之前迅速扩大数量。癌症对这种防御策略提出了独特的挑战。由于癌细胞是人体自身的，T 细胞不会自动将癌症视为危险细胞，因此在 CAR T 细胞疗法中需要首先“激活”T 细胞并提供癌症检测 CAR。

到目前为止，激活 T 细胞的最有效方法是从患者的血液中提取它们，然后将这些细胞与附着有特定抗体(激发免疫反应的分子)的磁珠混合。 “这些珠子很贵，”梅茨洛夫说。 “在临床上施用 T 细胞之前，还需要用磁铁将它们去除。然而，这样做实际上也会损失大量 T 细胞。”

脂质纳米颗粒主要由脂质制成，与构成黄油和橄榄油等家庭烹饪脂肪的防水分子相同，脂质纳米粒子已被证明在传递精致的分子有效负载方面非常有效。它们的胶囊状形状可以包围和保护 mRNA，为细胞制造蛋白质提供指令。 Metzloff 表示，由于 COVID-19 疫苗的广泛使用，“脂质纳米粒子的安全性和有效性已在全世界数十亿人身上得到证明。”

为了将 LNP 纳入 CAR T 细胞的生产中，Metzloff 和 Mitchell 想知道是否可以将磁珠上使用的激活抗体直接附着到 LNP 的表面。他们认为，以这种方式使用 LNP 可能可以完全消除生产过程中激活珠子的需要。 “这是新颖的，”Metzloff 说，“因为我们使用脂质纳米粒子不仅可以传递编码 CAR 的 mRNA，还可以启动有利的激活状态。”

在两年的时间里，Metzloff 仔细优化了 aLNP 的设计。主要挑战之一是找到一种抗体与另一种抗体的正确比例。 “有很多选择要做，”梅茨洛夫回忆道，“因为以前从未这样做过。”

通过将抗体直接附着到 LNP 上，研究人员能够将 CAR T 细胞制造过程中涉及的步骤从 3 个减少到 1 个，并将所需时间减少一半，从 48 小时减少到仅需 24 小时。 “这有望对 CAR T 细胞的制造过程产生变革性影响，”米切尔说。 “目前制造它们需要很长时间，因此世界各地许多需要它们的患者无法获得它们。”

使用aLNP制造的CAR T细胞尚未在人体中进行测试，但在小鼠模型中，使用论文中描述的过程创建的CAR T细胞对白血病有显着效果，缩小了肿瘤的大小，从而证明了该技术的可行性。

Metzloff 还看到了 aLNP 的额外潜力。 “我认为 aLNP 可以作为向 T 细胞输送其他货物的平台进行更广泛的探索，”她说。 “我们在本文中展示了一种特定的临床应用，但脂质纳米颗粒可用于封装许多不同的东西：蛋白质、不同类型的 mRNA。除了我们在此展示的这一 mRNA CAR T 细胞应用之外，aLNP 在整个 T 细胞癌症治疗中具有广泛的潜在用途。”

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