垃圾蛋白的积累被认为是衰老的原因之一也是ALS的可能来源

该研究还开辟了衰老研究的新前沿。作者提供了实验证据，正式证明一种称为“核仁应激”的压力会导致哺乳动物衰老。

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种退行性疾病。负责运动的神经元开始亡，肌肉控制逐渐丧失，导致致命的结果。ALS的病因目前尚不清楚，也没有有效的治疗方法。

在《分子细胞》杂志上发表的一篇论文中，由西班牙国家癌症研究中心 (CNIO)基因组不稳定性小组负责人Óscar Fernández-Capetillo领导的团队首次提供了证据，表明遗传型 ALS 的可能原因是家族性ALS——是运动神经元中“垃圾蛋白”的积累，这些垃圾蛋白没有功能，会错误地积累并阻止细胞正常运作。

具体来说，这些积累的非功能性蛋白质是核糖体蛋白质，它们通常形成核糖体，负责蛋白质生产的分子工厂。

因此，这项研究为理解 ALS 的起源提供了一个新的假设，表明它与另一组称为核糖体病的罕见疾病具有相似的起源，也与过量的非功能性核糖体蛋白有关(在 ALS 的情况下) ，这个问题仅限于运动神经元)。

这项新研究还开辟了另一个领域——衰老研究——的新前沿。作者提出了衰老过程中的一个新的因果因素，这一因素迄今为止一直被忽视：核仁应激，一种称为核仁的细胞器对细胞中的各种损伤做出反应的机制。

该研究的通讯合著者瓦内萨·拉法加(Vanesa Lafarga)表示：“在我们的工作中，我们报告了一种新模型，它解释了核仁应激如何在动物细胞中诱导性，并且我们提供了它加速哺乳动物衰老的直接证据。”

阻断 RNA 的“焦油”

大多数遗传性 ALS 患者都存在 C9ORF72 基因突变。这种突变会导致富含精氨酸的有蛋白质或肽的产生。在之前的一项工作中，费尔南德斯·卡佩蒂略(Fernandez Capetillo)的团队迈出了第一步来了解这些肽为何有。原因是这些素“就像焦油一样”粘附在 DNA 和 RNA 上，几乎影响细胞中使用这些核酸的所有反应。

这项由Oleksandra Sirozh担任第一作者的研究现已发表在《分子细胞》杂志上，该研究表明，这种素对新核糖体的制造(由 RNA 和蛋白质组成的细胞内的生产工厂)具有特别严重的影响。

ALS 作为一种核糖体病

因此，由于它们无法完成组装，“细胞积累了过量的孤儿核糖体蛋白，无法形成核糖体，”费尔南德斯·卡佩蒂略解释道。 “这些蛋白质最终会破坏细胞清除系统，最终导致运动神经元亡”。

作者认为，这项工作首次表明 ALS 的病因与另一种称为核糖体病的疾病之间存在相似性，后者也与人体所有细胞中功能失调的核糖体蛋白的普遍积累有关。

潜在的治疗途径

基于这一发现，CNIO团队探索了解决方案。 “由于问题在于核糖体垃圾过多，我们探索了使细胞产生更少核糖体的策略，”费尔南德斯-卡佩蒂略解释道。为了实现这一目标，他们利用遗传和药理学操作来关闭在体外组织中生成核糖体的两种机制，并发现，通过产生更少的“垃圾”，性实际上会降低。

然而，费尔南德斯-卡佩蒂略表示，应该谨慎解释这些结果：“我们正处于第一步，看看我们是否可以从治疗的角度来看待这些发现。”目前，这些实验只是表明“可能存在途径” “在寻找针对 ALS 的治疗方法时尚未探索过这一点。”“我们必须找到减少核糖体产生的方法，从而减少废物，同时仍然保持足够的数量以保证细胞的正确功能。”

衰老的新原因：核仁应激

核仁是合成核糖体的细胞成分。近几十年来，人们发现它的功能之一也是检测细胞中的应电影 况，例如 DNA 损伤或营养缺乏。核仁应激最终可以改变蛋白质的产生，其触发因素是一个非常活跃的研究领域的对象。

在目前发表在《分子细胞》杂志上的研究中，作者培育了在全身表达 ALS 患者中发现的素的动物，这种素会引起严重的核仁应激。但研究人员还出乎意料地观察到，这些动物衰老得非常快。

垃圾蛋白加速衰老

根据之前的研究，他们发现这种衰老也是由于非功能性核糖体蛋白的积累造成的：当给动物服用降低核糖体生成率的药物时，它们的预期寿命增加了一倍。

人们曾猜测核仁应激与衰老之间的关系，但无法证明其中存在因果关系。费尔南德斯·卡佩蒂略说，这项工作“是产生核仁应激加速衰老的第一个实验证据”。

这项工作得到了科学、创新和大学部、欧盟 FEDER 基金、西班牙抗癌协会以及“la Caixa”基金会与 Francisco Luzón 基金会的共同资助。

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