解开大脑多巴胺能系统的秘密

多巴胺能系统的新类器官模型揭示了其复杂的功能以及对帕金森病的潜在影响。该模型由奥地利科学院分子生物技术研究所 (IMBA) 的 Jürgen Knoblich 团队开发，复制了多巴胺能系统的结构、连接性和功能。该研究于 12 月 5 日发表在《自然方法》杂志上，还揭示了长期接触可卡因对多巴胺能回路的持久影响，即使在戒断后也是如此。

一次完整的跑步、清晨的咖啡因、烤箱里饼干的味道——这些奖励时刻都是由于神经递质多巴胺的作用，它是由我们大脑中的神经网络中的神经元释放的，称为“多巴胺能奖励途径” ”。除了调节“奖励”的感觉外，多巴胺能神经元还在精细运动控制中发挥着至关重要的作用，而这种控制在帕金森病等疾病中会丧失。尽管多巴胺很重要，但该系统的关键特征尚不清楚，而且帕金森氏症尚无治愈方法。在他们的新研究中，IMBA 的 Jürgen Knoblich 团队开发了一种多巴胺能系统的类器官模型，该模型不仅概括了该系统的形态和神经投射，还概括了其功能。

帕金森病模型

震颤和运动控制丧失是帕金森病的特征症状，是由于释放神经递质多巴胺的神经元(称为多巴胺能神经元)的丧失所致。当多巴胺能神经元亡时，精细运动控制就会丧失，患者会出现震颤和无法控制的运动。尽管多巴胺能神经元的丧失对于帕金森病的发展至关重要，但这种情况发生的机制以及我们如何预防甚至修复多巴胺能系统尚不清楚。

帕金森病的动物模型提供了对帕金森病的一些见解，然而，由于啮齿类动物不会自然患帕金森病，因此动物研究证明在概括该疾病的标志性特征方面并不令人满意。此外，人脑包含更多的多巴胺能神经元，它们在人脑内的连接方式也不同，将投射发送到纹状体和皮层。“我们试图开发一种体外模型，在所谓的大脑类器官中重现这些人类特征”，该论文的第一作者、IMBA Jürgen Knoblich 实验室的博士生 Daniel Reumann 解释道。“大脑类器官是人类干细胞衍生的三维结构，可用于了解人类大脑的发育和功能”，他进一步解释道。

该团队首先开发了所谓的腹侧中脑、纹状体和皮质(多巴胺能系统中的神经元连接的区域)的类器官模型，然后开发了一种将这些类器官融合在一起的方法。正如人脑中发生的情况一样，中脑类器官的多巴胺能神经元向纹状体和皮质类器官发出投射。“有些令人惊讶的是，我们观察到高水平的多巴胺能神经支配，以及多巴胺能神经元与纹状体和皮层神经元之间形成的突触”，鲁曼回忆道。

为了评估这些神经元和突触是否具有功能，研究小组与 SAHMRI 和澳大利亚弗林德斯大学的 Cedric Bardy 团队合作，研究该系统中的神经元是否会开始形成功能性神经网络。事实上，当研究人员刺激含有多巴胺能神经元的中脑时，纹状体和皮层的神经元会对刺激做出反应。“我们成功地在体外模拟了多巴胺能回路，因为细胞不仅连接正确，而且还能一起发挥作用”，鲁曼总结道。

多巴胺能系统的类器官模型可用于改善帕金森病的细胞疗法。在第一项临床研究中，研究人员将多巴胺能神经元前体注射到纹状体中，试图弥补失去的自然神经支配。然而，这些研究的成功程度参差不齐。研究小组与瑞典隆德大学 Malin Parmar 实验室合作，证明注入多巴胺能类器官模型的多巴胺能祖细胞成熟为神经元，并在类器官内扩展神经元投射。“我们的类器官系统可以作为测试细胞疗法条件的平台，使我们能够观察前体细胞在三维人类环境中的行为”，该研究的通讯作者 Jürgen Knoblich 解释道。“这使得研究人员能够研究如何更有效地分化祖细胞，并提供一个平台，允许研究如何以高通量方式招募多巴胺能轴突到目标区域。”

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