研究将基因网络和胰腺β细胞缺陷与2型糖尿病联系起来

一项整合多种分析方法的综合研究发现，调节基因网络和产生胰岛素的胰腺 β 细胞的功能缺陷与 2 型糖尿病有关。该研究于 11 月 8 日发表在《自然》杂志上，为识别 2 型糖尿病的其他早期疾病驱动事件奠定了基础，并且还提供了一个模板，用于识别驱动其他疾病的调控网络。

据疾病控制与预防中心称，2 型糖尿病影响着近 3500 万人，增加了亡风险并导致严重的健康并发症，包括失明、肾衰竭、心脏病和中风。

全基因组关联研究 (GWAS) 已将基因组中的数百个位点与 2 型糖尿病风险增加联系起来，但 90% 的位点位于DNA 的非编码区域而不是蛋白质编码区域。

范德比尔特大学医学中心医学研究教授兼首席研究员Marcela Brissova博士表示：“群体水平上的遗传变异与 2 型糖尿病的基因表达、组织结构和细胞生理学的分子变化之间的关系尚不清楚。” -新研究的通讯作者。范德堡大学医学科学家培训项目的学生 Jack Walker 博士和 VUMC 医学研究助理教授 Diane Saunders 博士是该论文的共同第一作者。

尽管已经在啮齿动物模型中研究了导致 2 型糖尿病的过程，但人类胰岛(容纳 β 细胞以及许多其他细胞类型的微型器官)与啮齿动物胰岛在许多方面有所不同。

“需要进行研究来确定在原始人类胰岛中引发和维持胰岛功能障碍的机制，这正是我们努力的重点，”说Alvin C. Powers医学博士，范德比尔特糖尿病研究和培训中心主任，Joe C. Davis 生物医学教授，也是该研究的共同通讯作者。该小组方法的关键方面包括使用过去 10 年组装的范德比尔特胰腺生物样本库，以及对来自同一供体的胰腺组织和分离胰岛的研究。

范德比尔特大学团队采用综合、多模式方法来研究患有早期 2 型糖尿病的捐赠者和对照者的胰腺和胰岛。他们分析了离体和体内(小鼠模型)的胰岛功能，使用 RNA 测序进行全面的转录(基因表达)分析，并使用多重成像评估胰岛细胞结构。

Saunders 说：“β 细胞功能受损和 β 细胞质量减少对 2 型糖尿病的相对影响长期以来一直存在争议。” “我们的数据表明，β 细胞损失并不是早期 2 型糖尿病发病机制的主要组成部分。”

与共同通讯作者Stephen Parker博士及其在密歇根大学计算医学与生物信息学系的同事合作，并补充遗传科 Jennifer Below 博士和 Hung-Hsin Chen 博士的专业知识VUMC 的医学跨学科团队将单细胞的实验室发现与群体规模的遗传学联系起来。研究人员还进行了网络分析，以确定将 β 细胞转录谱与 β 细胞功能参数、供体性状和 GWAS 变异联系起来的基因“模块”。

研究小组发现转录因子 RFX6 是一个高度连接的枢纽因子，并且在 2 型糖尿病患者的 β 细胞中减少。在对 RFX6 及其调控网络的进一步研究中，研究人员使用体外人类伪胰岛模型表明，β 细胞中 RFX6 的破坏导致胰岛素分泌减少，并改变了富含 2 型糖尿病 GWAS 信号的区域的染色质结构。利用英国生物银行近五十万欧洲血统人群的表型和基因型数据，他们发现预测的 RFX6 胰岛表达减少与 2 型糖尿病存在因果关系。

Brissova 说：“我们的综合多模式研究发现，β 细胞内出现的 β 细胞功能障碍(包括来自 RFX6 介导的网络)是早期 2 型糖尿病发病机制中的一个关键事件。” “究竟是什么导致了最初的 RFX6 失调，以及它是否可以预防或逆转 β 细胞的早期分子和功能缺陷，将是进一步研究的重要领域。”

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