研究人员利用人工智能预测的蛋白质结构聚类开发新的碱基编辑工具

中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞课题组率先利用人工智能辅助方法，通过结构预测和分类发现具有独特功能的新型脱氨酶蛋白。

这种方法为发现和创造所需的植物遗传性状开辟了一系列应用。

结果发表在《细胞》杂志上。

新蛋白质的发现和多种工程酶的开发促进了生物技术的快速发展。目前，挖掘新型蛋白质的工作通常依赖于氨基酸序列，这不能提供蛋白质结构信息和功能之间的牢固联系。

碱基编辑是一种新的精确基因组编辑技术，通过将所需性状引入优良种质中，有可能彻底改变分子作物育种。几种脱氨酶的发现扩展了胞嘧啶碱基编辑的能力。尽管传统的基于序列的努力已经鉴定出许多可用作碱基编辑器的蛋白质，但编辑特定 DNA 序列或物种的限制仍然存在。

仅基于蛋白质工程和定向进化的规范努力有助于实现碱基编辑特性的多样化，但挑战仍然存在。通过使用 AlphaFold2 预测脱氨酶蛋白家族中的蛋白质结构，研究人员根据结构相似性对脱氨酶进行聚类和分析。他们在 DNA 碱基编辑器的背景下鉴定了五个具有胞苷脱氨活性的新脱氨酶簇。

利用这种方法，他们进一步重新分类了一组胞苷脱氨酶，称为 SCP1.201，之前被认为作用于 dsDNA，主要对 ssDNA 进行脱氨。通过随后的蛋白质分析和工程工作，他们开发了一套具有显着功能的新型 DNA 碱基编辑器。这些脱氨酶表现出更高的效率、更少的脱靶编辑事件产生、以不同的首选序列基序进行编辑以及更小的尺寸等特性。

研究人员强调，一套碱基编辑器的开发将使未来能够为各种治疗或农业育种工作量身定制应用。他们开发了最小的单链特异性胞苷脱氨酶，使第一个有效的胞嘧啶碱基编辑器能够包装在单个腺相关病毒中。

他们还从这个进化枝中发现了一种专门针对大豆植物的高效脱氨酶，大豆植物是一种全球重要的农作物，之前胞嘧啶碱基编辑器的编辑效果不佳。

总的来说，最近使用不断增长的基因组数据库进行蛋白质结构预测的出现将大大加速新生物工程工具的开发。

这项研究重点介绍了一种仅使用胞苷脱氨酶超家族来开发一套新技术并发现新蛋白质功能的方法。这些新发现的脱氨酶基于人工智能辅助结构预测，极大地扩展了碱基编辑器在治疗和农业应用中的效用。

此外，这项研究将引起系统发育学、宏基因组学、蛋白质工程和进化、基因组编辑和植物育种领域更大的研究界的广泛兴趣。

该研究得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、农业农村部等的支持。

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