菲啶基药物化合物的合成

菲啶是由两个六元苯环稠合到一个含氮六元环组成的杂环化合物。它们存在于许多以其抗癌和抗肿瘤特性而闻名的天然有机化合物中。由于其潜在的医学应用，人们对在实验室合成菲啶衍生物产生了浓厚的兴趣。一种有前途的合成方法涉及自由基异腈插入以产生亚氨基自由基中间体，然后环化形成菲啶。然而，异腈插入的确切机制尚不清楚。

最近，由东京工业大学(Tokyo Tech)副教授 Shigekazu Ito 领导的一个研究小组研究了使用芳基取代的二氟甲基硼酸盐来合成二氟甲基化菲啶。他们的研究发表在《有机化学杂志》上，评估了从芳基取代的二氟甲基硼酸盐生产药物相关氟化菲啶的范围，并阐明了异腈自由基加成的反应机制。

“考虑到二氟甲基化菲啶在药物发现中的重要性，需要开发新的、互补的合成方法来生产 6-(二氟甲基)菲啶，特别是通过自由基异腈插入，”Ito 博士指出。

研究人员首先通过芳基取代的二氟甲基硼酸盐的氧化产生高反应性的二氟甲基自由基(CF 2 H)，合成了6- (二氟甲基)菲啶。该基团作为异腈基团内异腈插入和环化过程的起点。

在筛选了各种氧化条件后，研究人员确定了氧化银(Ag 2 O)和过二硫酸钾(K 2 S 2 O 8)的组合作为自由基异腈插入2-异氰基-1,1'-联苯的理想引发剂。他们观察到K 2 S 2 O 8氧化Ag 2 O，而Ag 2 O又氧化芳基取代的二氟甲基硼酸盐，导致• CF 2 H自由基的生成。它与异腈基团连接，产生亚氨基自由基，然后进行分子内环化，最终形成 6-(二氟甲基)菲啶。

研究人员探索了芳基取代的二氟甲基硼酸盐中的各种芳基，以最大限度地提高 6-(二氟甲基)菲啶的产率。在所测试的芳基中，对二乙氨基苯基取代的硼酸酯是稳定的，并以53%的合理收率产生相应的菲啶。

此外，研究人员采用了一种称为“横向场μ子自旋旋转”的技术来确认反应机制和短寿命亚氨基自由基的存在。他们将一束正μ介子(类似于质子的亚原子粒子，但轻九倍)射向异腈基团，并仔细观察其自旋的变化。伴随电子的μ子(称为μ子)优先添加到异腈单元的碳原子上，形成中间体，随后经历环化过程。这一观察结果为难以捉摸的亚氨基自由基的存在提供了令人信服的证据。

未来，团队希望探索不同的方法来产生二氟甲基自由基，以促进二氟甲基化菲啶的生产。“除了化学氧化之外，还可以使用光催化和电化学方法从二氟甲基硼酸盐合成二氟甲基自由基，”伊藤博士推测。

总之，这项研究提出了一种非常有前景的合成 6-(二氟甲基)菲啶的途径，这一突破为药物开发带来了巨大的潜力。

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