在大分子水平上阐明酶进化的奥秘

Nicolas Doucet教授和他在国家科学研究所 (INRS) 的团队今年早些时候在酶分子动力学的进化守恒领域取得了重大突破。他们的工作发表在《结构》杂志上，指出了在健康方面的潜在应用，包括开发治疗癌症等严重疾病或对抗抗生素耐药性的新药。

作为一名专门研究蛋白质动力学的研究人员，Doucet 教授对肉眼看不见、但又充满神秘色彩且对所有生命形式都至关重要的事物着迷。他研究蛋白质和酶，以及它们在原子尺度上的结构、功能和运动之间鲜为人知的联系。

为了更好地设想未探索的调查途径，酶工程专家首先从概念的角度检查问题。

Armand-Frappier Santé Biotechnologie Research 的研究员 Doucet 教授说：“在这个我们仍然知之甚少的小世界中，设想多种调查途径可能只需要一点想象力，但科学过程非常细致” INRS 核磁共振波谱实验室的中心和科学联合负责人。

更好地理解大分子功能

作为这项研究的一部分，Doucet 教授的团队调查了该领域专家认为的一个基本问题：如果一种特定的蛋白质或酶依赖于其三维结构的构象变化来发挥其在人类中的生物学功能，那么在其他方面做同源酶脊椎动物或其他生物体也依赖于这些相同的构象变化?换句话说，如果某些运动对蛋白质和酶的生物学功能至关重要，那么这些构象变化是否被选择并保存为所有生命形式的分子进化机制?

尽管我们对地球上生命所必需的这些大分子实际上是如何工作的了解非常有限，但该团队试图回答这个问题。

近几十年来生物化学和生物物理技术的发展使得观察蛋白质和酶的分子结构变得更加容易。

“我们研究了同一家族的不同酶，以分析具有相同生物学功能的几种蛋白质。我们比较了它们的原子尺度运动，以揭示它们是否在整个进化过程中得以保留。尽管物种之间总体上相似，但我们惊讶地发现，相反，运动是不同的，”该研究的主要作者大卫伯纳德解释说，他是 INRS 毕业生，当时是 Doucet 教授实验室的博士生。他现在在 NMX 担任研究员。

重要的分子运动

蛋白质或酶的分子功能取决于其氨基酸序列，但也取决于其三维 (3D) 结构。近年来，科学家发现蛋白质动力学与某些酶和蛋白质的生物活性密切相关。

如果给定的酶是这种情况，那么从进化的角度来看，这些运动的守恒又如何呢?换句话说，酶家族中的特定原子运动是否始终存在并同样保守以保持生物功能?

这意味着蛋白质内部的原子级运动是选择压力的重要决定因素，以保持生物功能，类似于氨基酸序列或蛋白质结构的保存。

在这篇文章中，Doucet 教授的团队和他们的美国合作者对几种核糖核酸酶进行了分子和动态分析，这些核糖核酸酶被称为 RNase，可催化 RNA 降解为更小的元素。来自少数脊椎动物物种(包括灵长类动物和人类)的 RNases 是根据它们的结构和功能同源性选择的。

这项研究建立在团队先前发表的研究的基础上，令人信服地证明，在不同物种中保留特定生物学功能的 RNases 之间也保持着非常相似的动态特征。相比之下，具有不同生物学功能的结构相似的 RNases 表现出独特的动态特征，强烈表明动力学的保存与这些生物催化剂中的生物学功能有关。

因此，阐明对蛋白质或酶的功能至关重要的运动有望开发其治疗潜力。这可以为控制细胞中的蛋白质和酶功能提供潜在目标，这一领域被称为变构调节或抑制。

例如，通过将药物结合到酶的活性(或正构)位点，同时靶向蛋白质表面的变构位点，成功抑制酶可以一石二鸟。这里的想法是抑制酶的活性位点，同时通过靶向变构位点来破坏其分子动力学。这种抑制作用还将显着减少抗生素耐药性的发展。

耐药性是一个全球性的健康问题。近年来，最引人注目和广为宣传的例子之一是在与感染人类和农场动物的细菌作斗争时的抗生素耐药性。

总之，由于在某些酶家族中可以独特地观察到特定的分子运动，这将使研究人员能够在开发独特的变构抑制剂时实现显着的选择性——所有这些都不会影响结构或功能上的同源酶。

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