如何让关节炎软骨的时钟倒转

Aging Cell的一项新研究描述了一种称为信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 的关键蛋白如何逆转导致骨关节炎的老化软骨的时钟。

“STAT3 在发育和再生以及炎症性疾病和癌症中发挥着惊人的作用。在这项研究中，我们发现了一种创新的化学方法，可以以临床相关的方式逆转关节形成细胞的衰老，因为这种干预很简单并完全控制，”该研究的共同通讯作者 Denis Evseenko 说，他是南加州大学骨科外科、干细胞生物学和再生医学教授，并担任遗传骨科研究的 J. Harold 和 Edna LaBriola 主席。

“我们想了解 STAT3 在胚胎发育过程中以及在骨关节炎的情况下在软骨细胞中的作用，”共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校人类遗传学和生物统计学教授 Steve Horvath 说 。

为实现这一目标，第一作者 Arijita Sarkar、Nancy Q. Liu 及其在南加州大学和加州大学洛杉矶分校的同事进行了一系列实验，以揭示 STAT3 如何通过称为表观遗传调控的过程打开和关闭基因。具体来说，该团队确定了与软骨细胞年龄相关的表观遗传调控模式。这些相关性是创建研究人员称为软骨细胞“表观遗传时钟”的基础。

通过使用一种分子来激活 STAT3，他们能够逆转表观遗传时钟的指针——开启许多基因并创造一种典型的年轻软骨细胞的表观遗传模式。当他们从基因上灭活 STAT3 时，表观遗传时钟滴答得更快——关闭许多基因并促进在较老的软骨细胞中观察到的表观遗传模式。

然后，科学家们将注意力集中在一种叫做 DNA 甲基转移酶 3 β (DNMT3B) 的重要酶上，它与 STAT3 相互作用。当 STAT3 失活时，DNMT3B 开始加速，为 DNA 分子添加老化标记，并促进受伤小鼠膝骨关节炎的进展。

在小鼠的关节炎膝关节软骨中，有大量软骨细胞似乎正在倒退并恢复到未成熟状态。

Evseenko 实验室的博士后 Sarkar 说：“这些细胞可能会呈现出更像胚胎的状态，以试图增强它们发育新膝关节软骨的能力。”

不幸的是，虽然这些未成熟的细胞使软骨在胚胎发育或急性损伤期间可以年轻再生，但它们似乎在骨关节炎等慢性病的情况下产生功能不成熟的软骨。

“如果长期存在，软骨细胞中未成熟程序的过度激活可能会促进炎症，并最终导致退化和纤维化，”Evseenko 实验室的资深科学家刘说。

将来，这项研究的结果可以为开发利用 STAT3 促进再生的力量而不利用其引发炎症的趋势的治疗方法提供信息。

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