成熟的实验室培养神经元有望治疗神经退行性疾病

西北大学领导的研究人员从人类诱导的多能干细胞 (iPSC) 中创造了第一个高度成熟的神经元，这一壮举为医学研究和神经退行性疾病和外伤的潜在移植疗法开辟了新的机会。

尽管之前的研究人员已经将干细胞分化为神经元，但这些神经元在功能上还不成熟——类似于来自胚胎或出生后早期阶段的神经元。当前干细胞培养技术获得的有限成熟降低了它们用于神经变性研究的潜力。

该研究将于 1 月 12 日发表在《细胞干细胞》杂志上。

为了创建成熟的神经元，该团队使用了“舞蹈分子”，这是西北大学教授塞缪尔·斯图普 (Samuel I. Stupp)去年推出的一项突破性技术。该团队首先将人类 iPSC 分化为运动神经元和皮层神经元，然后将它们置于含有快速移动的跳舞分子的合成纳米纤维涂层上。

丰富的神经元不仅更加成熟，而且还表现出增强的信号传递能力和更强的分支能力，这是神经元彼此进行突触接触所必需的。而且，与倾向于聚集在一起的典型干细胞衍生神经元不同，这些神经元不会聚集，因此维护起来不那么困难。

随着进一步的发展，研究人员相信这些成熟的神经元可以移植到患者体内，作为治疗脊髓损伤和神经退行性疾病(包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森病、阿尔茨海默病或多发性硬化症)的一种有前途的疗法。

成熟的神经元还为在基于培养皿的体外 模型中研究神经退行性疾病(如 ALS 和其他与年龄相关的疾病)提供了新的机会。通过提高细胞培养物中神经元的年龄，研究人员可以改进实验以更好地了解迟发性疾病。

“这是我们第一次能够通过将人类 iPSC 衍生的神经元铺在合成基质上来触发它们的高级功能成熟，”西北大学的 Evangelos Kiskinis 说，他是该研究的共同通讯作者。“这很重要，因为有许多应用需要研究人员使用纯化的神经元群。大多数基于干细胞的实验室使用与人类干细胞衍生的神经元共培养的小鼠或大鼠神经元。但这不允许科学家研究发生了什么在人类神经元中，因为你最终会使用小鼠和人类细胞的混合物。”

“当你拥有一个 iPSC 并设法转变为神经元时，它将成为一个年轻的神经元，”该研究的共同通讯作者 Stupp 说。“但是，为了让它在治疗意义上有用，你需要一个成熟的神经元。否则，这就像让婴儿执行一项需要成年人才能执行的功能。我们已经证实，涂有纳米纤维的神经元比其他方法更成熟，成熟的神经元能够更好地建立对神经元功能至关重要的突触连接。”

Kiskinis 是西北大学 Feinberg 医学院神经病学和神经科学助理教授，纽约干细胞基金会-Robertson 研究员，Les Turner ALS 中心核心教员。Stupp 是西北大学材料科学与工程、化学、医学和生物医学工程的董事会教授。

为了开发成熟的神经元，研究人员使用了由“跳舞分子”组成的纳米纤维，这是 Stupp 实验室开发的一种材料，可用于治疗急性脊髓损伤。在之前发表在《科学》杂志上的研究中，Stupp 发现了如何调整分子的运动，以便它们能够找到并正确地与不断移动的细胞受体结合。通过模仿生物分子的运动，合成材料可以与细胞交流。

Stupp 研究的一项关键创新是发现如何控制纳米纤维内超过 100,000 个分子的集体运动。由于人体内的细胞受体可以快速移动——有时以毫秒为单位——它们成为难以击中的移动目标。

“想象一下将一秒分成 1,000 个时间段，”Stupp 说。“这就是受体移动的速度。这些时间尺度太快了，很难把握。”

在这项新研究中，Stupp 和 Kiskinis 发现经过调整以包含运动最多的分子的纳米纤维会导致神经元增强最多。换句话说，在更具活力的涂层(本质上是由许多纳米纤维组成的支架)上培养的神经元也是最成熟、最不可能聚集并具有更强信号传递能力的神经元。

“我们认为这有效的原因是因为受体在细胞膜上移动得非常快，我们支架的信号分子也移动得非常快，”Stupp 说。“他们更有可能同步。如果两个舞者不同步，那么配对就不起作用。受体通过非常特定的空间相遇被信号激活。我们快速移动的分子也有可能增强受体运动，这反过来又有助于将它们聚集在一起以发出信号。”

具有 ALS 特征的神经元为了解该疾病提供了新窗口

Stupp 和 Kiskinis 相信他们的成熟神经元将深入了解与衰老相关的疾病，并成为在细胞培养物中测试各种药物疗法的更好候选者。使用跳舞的分子，研究人员能够将人类神经元提前到比以前可能的年龄大得多的年龄，使科学家能够研究神经退行性疾病的发作。

作为研究的一部分，Kiskinis 和他的团队从 ALS 患者身上提取皮肤细胞，并将它们转化为患者特异性 iPSC。然后，他们将这些干细胞分化为运动神经元，这是这种神经退行性疾病的细胞类型。最后，研究人员在新型合成涂层材料上培养神经元，以进一步开发 ALS 特征。这不仅为 Kiskinis 提供了了解 ALS 的新窗口，而且这些“ALS 神经元”还可用于测试潜在疗法。

人类神经元(红色)在具有快速移动分子(绿色)的涂层上生长 60 天的荧光图像。图片来源：西北大学

“这是我们第一次能够在干细胞衍生的 ALS 患者运动神经元中看到成人发作的神经学蛋白聚集。这对我们来说是一个突破，”Kiskinis 说。“目前还不清楚聚集是如何引发这种疾病的。这是我们希望首次发现的。”

未来治疗脊髓损伤、神经退行性疾病的希望

更进一步，iPSC 衍生的成熟、增强的神经元也可以移植到脊髓损伤或神经退行性疾病患者体内。例如，医生可以从患有 ALS 或帕金森病的患者身上提取皮肤细胞，将它们转化为 iPSC，然后在涂层上培养这些细胞，以产生健康、功能强大的神经元。

将健康的神经元移植到患者体内可以替代受损或丢失的神经元，从而有可能恢复丢失的认知或感觉。而且，由于初始细胞来自患者，新的 iPSC 衍生神经元将在基因上与患者匹配，从而消除了排斥的可能性。

Kiskinis 说：“细胞替代疗法对于像 ALS 这样的疾病来说可能非常具有挑战性，因为脊髓中移植的运动神经元需要将它们的长轴突投射到周围适当的肌肉部位，但对于帕金森病来说可能更直接。” “无论哪种方式，这项技术都将具有变革性。”

“有可能从患者身上获取细胞，将它们转化为干细胞，然后将它们分化成不同类型的细胞，”Stupp 说。“但这些细胞的产量往往很低，实现适当的成熟是一个大问题。我们可以将我们的涂层整合到大规模制造患者来源的神经元中，用于细胞移植治疗而不会出现免疫排斥反应。”

该研究的标题是“移动分子的人工细胞外基质支架增强人类干细胞衍生神经元的成熟”。

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