科学家改进了FDA指南中预测药物相互作用的方程式

吸收到体内的药物在肝脏等多个器官中被酶代谢并因此被清除。药物的清除率可以通过增加体内酶水平的其他药物来增加。这会显着降低药物的浓度，降低其功效并经常导致其失效。因此，在存在药物相互作用的情况下准确预测清除率对于新药开发和处方至关重要。

在代谢方面，药物-药物相互作用是两种或多种药物一起服用的现象——一种药物改变另一种药物的代谢，从而促进或抑制其从体内排泄。结果，它增加了药物的毒性或导致药效丧失。

为了间接评估药物间的相互作用，制药科学家依赖于具有110 年历史的 Michaelis-Menten (MM) 模型，该模型描述了酶的反应速率。尽管 MM 方程一直是生物化学中使用最广泛的方程之一(它出现在超过 220,000 篇已发表的论文中)，但它有一个基本的限制。

只有当代谢药物的酶浓度远低于其 MM 常数 (K m ) 时，MM 方程才准确。此外，当酶浓度因药物-药物相互作用而增加时，MM 方程预计会非常不准确。

值得注意的是，美国食品和药物管理局在 2020 年发布了一份指南，其中包括一个基于该模型的方程式来预测药物清除率的变化。然而，方程式的准确性一直不尽如人意——只有 38% 的预测误差小于两倍。为了解决这个问题，在方程中加入了科学上不合理的人工常数，以改进其预测。Chae Jung-woo 教授说：“这相当于必须引入周转轨道来解释行星的运动，使用现已失效的托勒密理论。”

FDA 指南推荐的常规方程(上)和新推导的用于预测药物间相互作用的方程(下)。FDA 指南推荐了上式方程来预测酶诱导介导的药物相互作用。然而，由于其精度低，人工常数已被用来校准方程。为了解决这个问题，科学家们找出了传统方程式不准确的主要原因，并根据严格的数学理论推导出了一个新方程式。图片来源：基础科学研究所

由基础科学研究所 (IBS) 和韩国科学技术院 (KAIST) 生物医学数学组的数学家和忠南国立大学的药理学科学家组成的联合研究小组报告说，他们确定了造成这种情况的主要原因FDA 推荐的公式的不准确性和提出的解决方案。

在估算作为方程式关键参数的肠道生物利用度 (F g ) 时，从肠腔吸收的分数 (F a ) 通常假定为 1。但是，许多实验表明F a小于1，显然不能指望所有口服药物都能被肠道完全吸收。为了解决这个问题，研究团队根据药物的通过时间、肠道半径和渗透性值等因素，使用了一个“估计的 F a ”值，并用它来重新计算 F g。

此外，该团队使用了他们在 2020 年之前的一项研究中得出的替代模型，与 MM 方程不同，该模型可以更准确地预测药物代谢率，而不管酶浓度如何。结合这些变化，经过重新计算的 F g的修正方程的准确度从 38% 大幅提高到 80%。

“药物-药物相互作用预测准确性的这种显着提高有望极大地有助于提高新药开发的成功率和临床实践中的药物疗效。由于这项研究的结果发表在顶级临床药理学杂志上，预计FDA 指南将根据这项研究的结果进行修订，”IBS 生物医学数学组的 Kim Jae Kyoung 教授说。

该论文发表在《临床药理学与治疗学》杂志上。

此外，这项研究强调了在一个与药物相互作用一样动态的领域中，不同学科的研究小组之间进行合作研究的重要性。

“不同学科之间的合作，特别是与作为基础科学的数学的融合研究，让我想起了一句谚语：独行快，众行远，”金相谦教授说。

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