儿童白血病的药物分型为真正的精准医学提供了蓝图

圣裘德儿童研究医院的科学家们正在报告迄今为止最全面的研究，该研究描述了急性淋巴细胞白血病 (ALL) 不同遗传亚型的药物反应差异。这些发现为精准医学进一步个体化治疗提供了蓝图。该研究今天发表在《自然医学》杂志上。

ALL 是一种淋巴细胞(一种白细胞)癌症，是最常见的儿童癌症。约 98% 的 ALL 患儿在开始治疗后数周内病情缓解，其中约 90% 的患儿最终会治愈。ALL 的现代治疗是风险适应的，这意味着化疗是根据临床特征、白血病基因组学和微小残留病 (MRD) 的程度量身定制的，微小残留病是初始治疗后残留的微观癌细胞水平。

药物基因组学研究遗传属性如何影响药物反应。St. Jude 的科学家现在通过检查癌细胞在其癌症基因组学背景下如何对不同疗法做出反应，全面研究了 ALL 的药物基因组学。来自 800 多名患者的结果揭示了 ALL 的广泛差异，以及不同亚型的不同药物敏感性模式。

“与传统的癌症基因组学研究相比，我们的药物基因组学工作从定义每个患者的药物反应表型开始，然后我们研究基因组学以寻找白血病药物敏感性患者间变异的生物学基础，”通讯作者 Jun 说。 J. Yang，博士，St. Jude 药学和制药科学系。“这种方法阐明了特定基因组改变的治疗意义，这可能有助于临床医生通过更好地了解患者对治疗的反应方式和原因来改变护理。”

“这项工作对用于治疗儿童白血病的不同药物的有效性产生了丰富的新见解，”名誉教授、圣裘德前总裁兼首席执行官威廉·埃文斯 (William Evans) 说，他与杨共同领导了这项研究. “这项工作是 St. Jude 和整个儿科癌症社区数十年合作研究的产物。St. Jude 可能是唯一可以部署技术以在如此大量的癌症儿童中产生这种规模发现的地方。 “

研究人员发现，预后最好的 ALL 亚型与对化疗药物天冬酰胺酶和糖皮质激素的敏感性密切相关。令人惊讶的是，一些亚型在基因组学上相似，但具有不同的药物敏感性模式。该团队还发现，可以根据患者的药物敏感性特征将患者分为不同的组，即使在考虑了已知的风险因素后，药物敏感性特征也与预后相关。这突出了了解这些组、所有药型对于生存结果的重要性。

ALL 从功能的角度

研究人员研究了新诊断的 ALL 儿童，跨越不同的 St. Jude 旗舰全面治疗 ALL 临床试验。这些试验涵盖了 20 多年的时间，产生了大量独特的患者数据队列。科学家们确定了代表白血病基因组学定义的 23 种分子亚型的患者白血病细胞对 18 种不同化疗药物的敏感性。

这些发现为之前确定高风险或有利亚型的研究增加了功能性理解。例如，ETV6-RUNX1 ALL 预后良好，而 BCR-ABL1 样 ALL 预后较差。这些药物基因组学研究结果让我们深入了解为什么具有这些亚型的个体具有某些类型的预后。这些数据的另一个潜在应用是发现药物敏感性的生物学途径，这可以为新的治疗方法的开发铺平道路。例如，Yang 实验室之前的药物基因组学工作表明，LCK 激活是 T-ALL 中对药物达沙替尼敏感性的基础，使其成为某些白血病的重要靶点，并推动了多项正在进行的临床试验的发展，以测试这一概念。

在这项研究中，研究人员分析了数十万个单独的数据点。因此，这项工作为科学界提供了重要的资源。

“我们希望我们的数据能够在不久的将来带来更多的发现和新的目标，以推动新一代的 ALL 试验，”第一作者 Shawn Lee 说，MBBS，以前是圣犹达大学，现在是 Khoo Teck Puat 国立大学新加坡国立大学医院儿童医学研究所。

对各地患者都至关重要的结果

“ALL 实际上是一种非常异质的疾病——基因组亚型之间存在很多差异，例如表现特征和预后，”Lee 说。“现在，我们已经展示了药物敏感性在不同亚型之间的差异。”

研究人员希望通过增加人口多样性来扩大研究结果。此类旨在更全面地了解全球儿科 ALL 药物基因组学的努力将为未来的治疗带来生物学知识的方法。

“这项工作是朝着正确方向迈出的一大步，即个体化 ALL 疗法，使儿童免受对癌症无效的药物的副作用，并引导他们采用可能对癌症产生反应的新疗法，”杨说。“这是功能性精准医学，它不仅涉及遗传学和目标，还涉及为正确的患者使用正确的药物。”

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