在晚期非酒精性脂肪肝中发现的潜在新靶点

使用最新技术——包括小鼠和人类肝组织的单核测序以及小鼠先进的 3D 玻璃成像来表征产生疤痕的关键肝细胞——研究人员发现了非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD) 的新候选药物靶点. 该研究由西奈山伊坎医学院的研究人员领导。

利用这些创新方法，研究人员发现了一个细胞间通讯网络，随着肝病的进展而导致瘢痕形成。该研究结果于 1 月 4 日在线发表在《科学转化医学》杂志上，可能会带来新的治疗方法。

NAFLD 以肝脏脂肪为特征，通常与 2 型糖尿病、高血压和血脂升高有关，是一种全球性威胁。在，估计有 30% 到 40% 的成年人受到影响，其中约 20% 的患者处于更晚期，称为非酒精性脂肪性肝炎或 NASH，其特征是肝脏炎症，并可能进展为晚期疤痕(肝硬化)和肝功能衰竭。

NASH 也是全球增长最快的肝癌病因。研究人员表示，由于 NASH 的晚期阶段是由纤维化或疤痕的积累引起的，因此阻断纤维化的尝试是治疗 NASH 的核心，但目前还没有药物被批准用于此目的。

作为实验的一部分，研究人员在 NASH 小鼠模型和来自九名 NASH 受试者和两名对照者的人类肝组织的平行研究中进行了单核测序。他们确定了这两个物种共有 68 对潜在药物靶点。此外，研究人员通过在小鼠身上测试一种现有的抗癌药物作为概念证明来研究其中一对。

“我们的目的是了解这种纤维化疤痕形成的基础，并通过研究肝星状细胞来确定可能导致晚期 NASH 新疗法的药物靶点，肝星状细胞是肝脏中产生疤痕的关键细胞，”资深研究作者 Scott L. Friedman, MD, Irene and Dr. Arthur M. Fishberg 医学教授，治疗发现院长，伊坎西奈山肝病主任。“通过结合这种新的玻璃肝成像方法——一种先进的组织清除方法，可以实现深入的洞察力——以及单个星状细胞的基因表达分析，我们对这些细胞如何在 NASH 进展到晚期时产生疤痕形成了全新的认识。 “

研究人员发现，在晚期疾病中，星状细胞形成了一个密集的网络或网状结构，它们之间的相互作用促进了这 68 个以前未在该疾病中发现的独特相互作用对。

“我们证实了这样一对蛋白质的重要​​性，NTF3-NTRK3，使用一种已经开发的分子来阻断人类癌症中的 NTRK3，并将其重新用于确定其作为抗 NASH 纤维化新药的潜力，”第一作者 Shuang (Sammi) 说。 ) Wang，博士，肝病科讲师。“这种对纤维化发展的新认识表明，晚期纤维化可能具有加速疤痕形成的独特信号库，这代表了一组以前未被识别的药物靶点。”

研究人员假设，随着疾病的进展，细胞之间如何相互交流的电路也在进化，因此一些药物可能在早期更有效，而另一些药物在更晚期阶段可能更有效。而且同一种药物可能不适用于疾病的所有阶段。

研究人员目前正与 Icahn Mount Sinai 的化学家合作，进一步优化用于治疗肝纤维化的 NTRK3 抑制剂。接下来，研究人员计划在细胞培养系统中对所有候选相互作用因子进行功能筛选，然后在肝病临床前模型中进行测试，就像他们对 NTRK3 所做的那样。此外，他们希望扩大他们的努力，以确定纤维化细胞之间的类似相互作用是否是其他组织(包括心脏、肺和肾脏)纤维化的基础。

该论文的标题是“肝星状细胞中的自分泌信号通路是非酒精性脂肪性肝炎晚期纤维化的基础”。

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