单细胞分析显示疾病如何影响脑细胞类型并识别潜在的靶向通路

经过数十年的基础科学和药物发现研究，阿尔茨海默病仍然难以捉摸且无法治愈，治疗进展微乎其微。但在Nature Neuroscience 的一篇新评论文章中，麻省理工学院的科学家写道，通过采用“单细胞分析”的新研究能力，该领域迅速获得了长期寻求的见解，具有解释阿尔茨海默病和做一些有意义的事情的巨大潜力它。例如，通过分析这一新证据，作者表明该疾病的破坏集中在五种主要脑细胞类型中每一种的细胞功能或“通路”的五个主要区域。

单细胞分析技术对单个细胞的遗传活动进行综合测量，例如从 DNA 转录而来的 RNA 水平，从而可以评估细胞在大脑生物学和疾病病理学中的功能和作用. 单细胞分析技术超越了基因组测序，基因组测序通过揭示每个细胞如何独特地利用该通用指令集来对存在于一个人的几乎每个细胞中的 DNA 进行编目。

在研究阿尔茨海默病时，科学家们一直在使用单细胞分析来了解不同类型的神经元和小胶质细胞以及星形胶质细胞等各种脑细胞在疾病中的行为与在健康大脑中的行为相比有何不同。

在文章中，麻省理工学院大脑与认知科学博士生 Mitch Murdock 和 Picower 教授、麻省理工学院 Picower 学习与记忆和大脑老化研究所所长 Li-Huei Tsai 写道，虽然单细胞分析研究的结果证实了这种疾病的可怕的影响是复杂而深远的，在五种主要细胞类型中，似乎还有五种途径受到干扰。他们写道，研究这些途径可以产生有价值的疾病生物标志物，并产生有意义的治疗干预目标。这些途径是：

炎症和免疫反应

脂质(脂肪分子)信号和代谢

代谢应激和蛋白质折叠

DNA 损伤和细胞衰老(老化)

与脑血管系统(血管)的相互作用

对于神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞中的每一种通路，Tsai 和 Murdock 确定了基因调控的具体差异，这些差异在单细胞研究中发现，与健康对照相比，这些差异显着发生在阿尔茨海默病患者或小鼠模型的大脑中样品。

例如，Tsai 和 Murdock 重点介绍了十多个与脂质加工密切相关的基因，这些基因的表达在大脑前额叶皮层的各种细胞中以各种方式发生改变。再举一个例子，他们表明所有五种细胞类型都显示出 DNA 修复的损伤，尽管每种细胞中不同基因的表达发生了变化。

“通过识别脆弱的细胞类型和产生它们的分子程序，治疗干预可能会逆转异常的细胞轨迹，”默多克和蔡在自然神经科学中写道。“虽然许多转录改变是细胞类型特异性的，但这些变化最终可能会集中在跨细胞类型的共享信号通路上，这可能代表新治疗策略的目标。”

作者指出，可以肯定的是，在完善和改进单细胞技术以及利用更新的相关机会方面，仍有大量工作要做。该论文指出了在产生有效的单细胞分析结果时必须仔细考虑的一些问题，包括在大脑中的何处对细胞进行采样以进行测序、从谁那里以及在什么条件下进行采样。此外，显示基因表达的变化如何必然影响生物学并不总是直截了当的，而且更难知道任何特定的干预措施，例如针对改变的炎症途径，是否会证明作为一种治疗是安全有效的。

与此同时，未来的方向可能包括更多地利用“空间转录组学”，它测量大脑内细胞中的基因转录，而不是将它们移除进行分析。应该扩大研究以纳入更多的人类样本，以便可以充分说明不同的疾病和人口统计学差异。作者写道，应该共享和整合数据集，并且有必要更好地比较人类和小鼠样本，以更好地了解它们重叠的程度。

Tsai 和 Murdock 总结道：“单细胞分析有助于对 AD 大脑中受到扰动的各种细胞过程进行细致入微的描绘。” “这些不同的分子程序有助于解释健康衰老和认知能力下降之间的差异，并突出显示 AD 中涉及的细胞类型特异性分子程序。核心信号模块在多种细胞类型中被破坏，操纵被破坏的细胞状态将为新的方法铺平道路治疗机会。”

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