基因治疗凝胶为治疗罕见水疱病提供了新希望

一种用作皮肤凝胶的实验性基因疗法似乎可以治愈罕见且严重的遗传性皮肤病造成的伤口。

专家称这些发现“非常了不起”，并表示它们为患有营养不良性大疱性表皮松解症 (DEB) 的儿童和年轻人带来了改善生活质量的希望。

每 100 万人中约有 3 人受到这种疾病的影响。它是由一个有缺陷的基因引起的，该基因使身体无法产生特定的胶原蛋白——一种皮肤层之间的“胶水”，对皮肤的强度和完整性至关重要。

患有 DEB 的孩子有时被称为“蝴蝶孩子”，因为他们的皮肤非常脆弱，即使是普通的碰撞或摩擦也会引起水泡，进而发展为疼痛的开放性伤口。

在最严重的情况下，婴儿在出生时或出生后不久就会出现水泡或皮肤缺失。这些孩子通常会在他们的身体上形成广泛的疤痕，并且可能会出现损害视力的眼部炎症。口腔、喉咙和消化道的内壁也会出现水泡和疤痕——这会影响进食并导致营养不良。

作为年轻人，患有 DEB 的人面临患鳞状细胞癌的高风险，这是一种通常可以高度治愈的皮肤癌，但对于患有 DEB 的人来说往往是致命的。

从来没有针对 DEB 的任何特定治疗方法。这项新研究的高级研究员Peter Marinkovich 博士说，管理它就是伤口护理、预防感染、试图减轻疼痛和其他“支持”疗法。

“我们无助地看着水泡和伤口形成，没有任何办法阻止它们，”斯坦福大学水疱病诊所主任马林科维奇说。

这种由皮肤凝胶直接应用于伤口的新基因疗法可能成为治疗这种罕见疾病的第一种方法。该产品的开发商 Krystal Biotech 已向食品和药物管理局提交了批准申请，并表示该机构授予其“优先审评”资格。

该疗法不能纠正引起 DEB 的遗传缺陷，也不能治愈疾病。

取而代之的是，这种凝胶含有一种经过修饰的疱疹病毒，它可以向患者的皮肤细胞传递两个功能性的基因拷贝，称为 COL7A1。然后，细胞能够产生缺失的胶原蛋白——目的是治愈伤口。

在 12 月 15 日发表在《新英格兰医学杂志》上的新试验中， Marinkovich 和他的团队发现这种方法正是这样做的。

该研究涉及 31 名患有 DEB 的儿童和成人。每个患者都有一个伤口用基因治疗凝胶治疗，第二个类似的伤口用安慰剂(无活性)凝胶治疗。在所有情况下，它都是在每周更换绷带时使用的。

六个月后，接受基因疗法治疗的伤口有 67% 完全愈合，而接受安慰剂凝胶治疗的伤口为 22%。根据 Marinkovich 的说法，这包括治愈长期(甚至 10 年)的伤口。

其他专家称该试验是“关键性的”，并表示如果该疗法长期继续具有这样的益处，它可能会对患者的生活质量产生“变革性”的影响。

“这是一种毁灭性的疾病，”宾夕法尼亚大学皮肤病学教授Aimee Payne 博士说。

Payne 撰写了一篇随该研究发表的社论，他说已经尝试了多种针对 DEB 的高科技治疗方法——包括干细胞疗法和皮肤移植。

“现在出现了，它是你涂在皮肤上的药膏，”佩恩说。“这几乎看起来很神奇。”

加州大学伯克利分校化学和生物分子工程教授戴维沙弗说，局部治疗的概念对于基因治疗领域来说是新的。

Schaffer 解释说，这种方法的局限性在于它是短暂的，他撰写了一篇与该研究一起发表的单独社论。随着皮肤细胞自然死亡，功能正常的 COL7A1 基因也会丢失。

因此局部治疗可能需要无限期地重复。此外，它不会穿透皮肤，Schaffer 说。这意味着虽然它可以根据需要应用于新伤口，但它不能预防它们。

也就是说，根据 Schaffer 的说法，一种能够闭合伤口的凝胶可以改变患者的生活。如果这种治愈最终被证明可以预防鳞状细胞癌，他说，“那将是巨大的。”

至于安全性，试验没有发现严重的副作用。专家们说，理论上的担忧是免疫系统可能会对凝胶中使用的单纯疱疹病毒或新产生的胶原蛋白产生反应。

疱疹病毒经过基因改造，因此无法在体内复制或传播。但由于该病毒天生擅长逃避免疫系统，Marinkovich 解释说，它是将 COL7A1 基因传递给细胞而不会引发免疫反应的良好载体。

皮肤凝胶不能解决 DEB 引起的内部损伤。但是，Marinkovich 说，有可能通过其他方式将相同的基因疗法传递到身体的这些区域——眼药水、嘴巴口服“漱口水”或肛门病变栓剂。

他说，正在进行的研究步骤之一是治疗年幼儿童的皮肤损伤，最早可治疗 6 个月大的儿童，以查看是否可以防止广泛的皮肤疤痕形成。

谢弗指出了更大的前景。他说，基因疗法长期以来因缺乏良好的传递系统而“受阻”。但这种情况正在改变。就在上个月，Schaffer 指出，首个B 型血友病基因疗法——通过单次静脉输注——获得了 FDA 的批准。

“基因疗法开始发挥作用，”他说。

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