发现可能导致唇裂和腭裂畸形的基因突变

唇腭裂是最常见的先天性畸形之一，主要由遗传因素引起。虽然尚不清楚哪些基因受到影响，但波恩大学领导的一项研究现已发现新的相关性：SPRY1 等已知基因附近的新突变可能导致疾病风险增加。也有证据表明转录因子 Musculin 与此有因果关系。该成果现已提前在线发表在《人类遗传学与基因组学进展》杂志上。最终版本将很快推出。

在唇裂和腭裂中，口腔区域的形成在胚胎发育过程中受损。迄今为止，已知超过 45 个基因片段包含常见的风险变异。“我们现在还在其中两个区域发现了稀有变异的富集，尤其是新突变，”波恩大学医院人类遗传学研究所 Emmy Noether 小组负责人 Kerstin U. Ludwig 博士说。

研究人员还使用新颖的数据分析方法来寻找转录因子 Musculin 也发挥作用的证据。“这表明唇裂和腭裂涉及面部肌肉的胚胎发育，”主要作者、路德维希团队成员汉娜齐格说。“这之前曾被怀疑，但尚未得到证实。”

许多遗传学研究主要集中在基因组中包含制造蛋白质代码的区域。“我们结合不同的方法来解释 98% 不直接编码蛋白质的罕见变异，”Ludwig 报告说。

其中一种方法着眼于转录因子可以结合的基因组区域。这些蛋白质识别特定的 DNA 碱基序列，与它们对接，从而影响邻近基因的读出。一种这样的转录因子是 Musculin。

通过她专门定制的评估方法，Zieger 能够证明 Musculin 结合位点的碱基序列在患者中比在对照组中更频繁地改变，并且改变的程度更大。“Zieger 女士编写的评估脚本也可用于其他疾病，”Cluster of Excellence ImmunoSensation2 的成员 Ludwig 说。

就像大海捞针

该团队使用了来自 Gabriella Miller Kids First 项目的公开基因组测序数据，该项目涉及 200 多名唇腭裂儿童及其父母。研究人员与柏林健康研究所和 Max Delbrück 分子医学中心(柏林)一起，过滤掉了仅发生在受影响儿童而非其父母身上的遗传变异。通过这种方式收集了超过 13,000 个这些“新突变”。研究人员将这些与来自没有这种情况的家庭的大约 17,000 个新突变进行了比较。

现在的目的是确定唇腭裂患者的新突变，这些突变在患者中比在对照组中更常见。“通过这种方式，我们能够识别 4 号染色体上的一个部分。该部分接近 SPRY1 基因，由于常见变异，该基因已知是唇裂和腭裂的基因，”路德维希总结道。

研究小组组长强调了汉娜齐格的成就，她在医学博士学位期间作为主要作者进行了这项研究，其中大部分是在冠状病毒大流行期间进行的。“她一直在以惊人的速度学习数据分析的基础知识，并编写或改编了许多分析工具。”

目前，汉娜·齐格 (Hanna Zieger) 正在德累斯顿完成她实习年的一部分，然后在春季通过第三次国家医学考试毕业。她还计划在完成学业后继续研究。

这些研究结果为唇腭裂的生物学机制提供了新的见解。接下来，研究团队计划进一步评估 Gabriella Miller Kids First 计划数据集，并使用额外的患者群体来更详细地阐明其他转录因子是否以及如何参与唇裂和腭裂，以及风险变异如何相互作用.

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