发现可以解释为什么女性更容易患阿尔茨海默氏症

斯克里普斯研究所和麻省理工学院 (MIT) 的科学家发现了阿尔茨海默氏症分子病因的线索——这一线索也可以解释为什么女性患这种疾病的风险更高。

在这项于 2022 年 12 月 14 日发表在《科学进展》杂志上的研究中，研究人员发现，一种特别有害的化学修饰形式的炎症免疫蛋白称为补体 C3，在死于癌症的女性大脑中的含量要高得多。疾病，与死于该疾病的男性相比。他们还表明，雌激素——在绝经期间产量下降——通常可以防止这种形式的补体 C3 的产生。

“我们的新发现表明，补体系统成分的化学修饰有助于驱动阿尔茨海默氏症，并且至少可以部分解释为什么这种疾病主要影响女性，”该研究的资深作者 Stuart Lipton 医学博士说。 Scripps Research 分子医学系教授和 Step Family Foundation 主席，加利福尼亚州拉霍亚的临床神经学家。

该研究是与麻省理工学院生物工程、化学和毒理学教授 Steven Tannenbaum 博士领导的团队合作完成的。

阿尔茨海默氏症是随着年龄增长而发生的最常见的痴呆症，目前仅在就有大约 600 万人受到折磨。它总是致命的，通常在发病后十年内发生，并且没有批准的治疗方法可以阻止疾病进程，更不用说逆转它了。治疗的缺点反映了一个事实，即科学家们从未完全了解阿尔茨海默氏症是如何发展的。科学家们也不完全了解为什么女性占近三分之二的病例。

Lipton 的实验室研究可能导致神经退行性疾病的生化和分子事件，包括形成修饰型补体 C3 的化学反应——一种称为蛋白质 S-亚硝基化的过程。Lipton 和他的同事之前发现了这种化学反应，当一氧化氮(NO) 相关分子与蛋白质特定氨基酸结构单元上的硫原子 (S) 紧密结合形成修饰的“SNO 蛋白质”时，就会发生这种反应. 由小原子簇(如 NO)对蛋白质进行的修饰在细胞中很常见，通常会激活或停用目标蛋白质的功能。由于技术原因，S-亚硝基化比其他蛋白质修饰更难研究，但 Lipton 怀疑这些蛋白质的“SNO 风暴”可能是导致阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的关键因素。

对于这项新研究，研究人员使用检测 S-亚硝基化的新方法来量化 40 具死后人类大脑中修饰的蛋白质。一半的大脑来自死于阿尔茨海默氏症的人，一半来自没有死于阿尔茨海默氏症的人——每组在男性和女性之间平均分配。

在这些大脑中，科学家们发现了 1,449 种不同的 S-亚硝基化蛋白质。在最常以这种方式修饰的蛋白质中，有几种已经与阿尔茨海默病有关，包括补体 C3。引人注目的是，与男性阿尔茨海默病大脑相比，女性阿尔茨海默病大脑中 S-亚硝基化 C3 (SNO-C3) 的水平高出六倍以上。

补体系统是人类免疫系统进化上较古老的部分。它由一个蛋白质家族组成，包括 C3，它们可以在所谓的“补体级联反应”中相互激活以驱动炎症。30 多年来，科学家们已经知道，与神经系统正常的大脑相比，阿尔茨海默氏症患者的大脑具有更高水平的补体蛋白和其他炎症标志物。最近的研究特别表明，补体蛋白可以触发称为小神经胶质细胞的大脑驻留免疫细胞破坏突触——神经元通过它们相互发送信号的连接点。许多研究人员现在怀疑这种突触破坏机制至少在一定程度上构成了阿尔茨海默病过程的基础，

为什么 SNO-C3 在患有阿尔茨海默氏症的女性大脑中更常见?长期以来一直有证据表明，女性荷尔蒙雌激素在某些情况下具有脑保护作用;因此，研究人员假设雌激素专门保护女性的大脑免受 C3 S-亚硝基化的影响——当雌激素水平随着绝经期急剧下降时，这种保护就会消失。对培养的人类脑细胞进行的实验支持了这一假设，表明 SNO-C3 随着雌激素 (β-雌二醇) 水平的下降而增加，这是由于在脑细胞中产生 NO 的酶被激活所致。SNO-C3 的这种增加会激活突触的小胶质细胞破坏。

“为什么女性更容易患阿尔茨海默氏症长期以来一直是个谜，但我认为我们的结果代表了一个重要的谜题，它从机制上解释了女性随着年龄的增长而变得更加脆弱，”利普顿说。

他和他的同事现在希望用去亚硝基化化合物(去除 SNO 修饰)进行进一步的实验，看看它们是否可以减少阿尔茨海默氏症动物模型的病理，并最终减少人类的病理。

“基于 C3 的异常蛋白质S-亚硝基化对阿尔茨海默病女性优势的机制洞察”，由麻省理工学院的 Hongmei Yang、Haitham Amal、John Wishnok、Sarah Lewis 和 Steven Tannenbaum 合着;斯克里普斯研究所的 Chang-ki Oh、Emily Schahrer、Dorit Trudler、Tomohiro Nakamura 和 Stuart Lipton。

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