发现提高了新抗癌药物的潜力

斯克里普斯研究中心的科学家们发现了一个关键特征，即一种有前途的新型抗癌药物，称为 CELMoD，需要有效。

CELMoD 旨在以一种新的方式攻击癌症，通过与一种称为 cereblon 的调节蛋白结合，然后触发关键的癌症驱动蛋白的降解。在 11 月 3 日发表在《科学》杂志上的这项研究中，研究人员发现，这些药物为了发挥作用，需要在与大脑结合时导致大脑发生严重的形状变化。这一发现使研究人员能够可靠地设计有效的 CELMoD。

“有许多研究小组花费了大量时间来制造与 cereblon 紧密结合的药物，但随后对这些药物无法发挥作用感到困惑，”该研究的资深作者 Gabriel Lander 博士说， Scripps Research 综合结构与计算生物学系教授。该研究的第一作者是 Lander 实验室的博士后研究员 Randy Watson 博士。

Cereblon 是细胞中主要蛋白质处理系统的一部分。该系统用称为泛素的分子标记目标蛋白质，泛素标记蛋白质以通过称为蛋白酶体的流动蛋白质破坏复合物破坏蛋白质。泛素-蛋白酶体系统不仅用于破坏异常或受损的蛋白质，还有助于调节一些正常蛋白质的水平。Cereblon 是泛素-蛋白酶体系统使用的数百个“适配器”之一，用于引导泛素标记过程指向特定的目标蛋白集。

这一发现将帮助药物开发人员创造出更有效的 CELMoD，这在治疗包括癌症在内的多种严重疾病方面显示出前景。学分：斯克里普斯研究

科学家们现在认识到，一些抗癌药物，包括最畅销的骨髓瘤药物来那度胺 (Revlimid)，恰好通过与 cereblon 结合起作用。他们这样做的方式是强制对促进细胞分裂的关键蛋白质进行泛素标记，从而破坏这些蛋白质——传统药物无法轻易靶向这些蛋白质。部分受到这种认识的启发，制药公司已经开始开发与大脑结合的药物——CELMoDs，也称为蛋白质降解药物——对骨髓瘤和其他癌症的效果更好。

该领域的一个持久问题是，其中一些药物与 cereblon 紧密结合，但未能引起其蛋白质靶标的充分降解。很难理解为什么会发生这种情况。科学家们希望使用高分辨率成像方法来绘制 cereblon 的原子结构图，并研究其在被 CELMoD 束缚时的动力学。但 cereblon 是一种相对脆弱的蛋白质，很难用这种成像方法捕获。

在这项研究中，Watson 花了一年多的时间设计了一种与泛素系统伙伴蛋白相关的稳定 cereblon 的配方，以便用低温电子显微镜 (cryo-EM) 对其进行成像。通过这种方式，他最终能够在近原子尺度上解析大脑结构。Watson 还用 CELMoD 化合物和靶蛋白对 cereblon-partner 复合体进行了成像。

结构数据显示，CELMoD 必须以改变其形状或构象的方式与 cereblon 结合。研究人员确定，Cereblon 具有默认的“开放”构象，但必须切换到特定的“封闭”构象才能对目标蛋白进行泛素标记。

这一发现的主要意义在于，开发 CELMoD 的制药公司现在对他们的候选药物必须做什么才能有效有了更好的了解。

“公司一直在开发大脑结合蛋白降解药物，他们可以看到它们是更好的降解剂，但他们不知道这是因为这些药物更擅长驱动这种闭合构象，”Watson 说。“所以现在他们知道了，他们可以测试他们的药物是否具有这一关键特性。”

Watson 用于稳定 cereblon 以准备低温 EM 成像的突破性配方现在也被该领域的研究人员广泛采用。

Lander 说，他的实验室现在希望通过与除 cereblon 之外的其他泛素-蛋白酶体衔接蛋白结合来促进蛋白质降解药物的开发。正如他所指出的，蛋白质降解药物策略的最大吸引力在于它可以用来攻击几乎任何与疾病相关的蛋白质，包括传统药物无法靶向的大量蛋白质。

“分子胶 CELMoD 化合物是大脑构象的变构调节剂”由 Scripps Research 的 Edmond "Randy" Watson、Scott Novick、Patrick Griffin 和 Gabriel Lander 合着;以及百时美施贵宝的 Mary Matyskiela、Philip Chamberlain、Andres Hernandez de la Peña、Jin-Yi Zhu、Eileen Tran 和 Ingrid Wertz。

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