重新审视NMDA在脑功能和精神疾病中的作用

来自冷泉港实验室(CSHL) 科学家的新图像首次揭示了一组对大脑健康功能至关重要的分子的三维结构。

这些分子是大脑中称为 NMDA 受体的蛋白质家族的成员，它介导神经元之间基本信号的传递。CSHL 团队生成的详细图片将为致力于精神分裂症、抑郁症和其他神经精神疾病的新疗法的药物开发人员提供宝贵的蓝图。

“这种 NMDA 受体是一个非常重要的药物靶点，”CSHL 教授 Hiro Furukawa 实验室的博士后研究员 Tsung-Han Chou 说。这是因为功能失调的 NMDA 受体被认为会导致多种疾病，不仅包括抑郁症和精神分裂症，还包括阿尔茨海默病、中风和癫痫发作。“我们希望我们的图像首次可视化受体，将根据我们的结构信息促进整个领域的药物开发，”Chou 说。

NMDA 受体存在于整个大脑的神经元上。当被称为谷氨酸的信号分子(大脑的许多神经递质之一)激活时，受体会改变形状，打开进入细胞的通道。这增加了神经元向相邻细胞发出信号的可能性。神经元之间的交流对于从运动到记忆的一切都至关重要。当 NMDA 受体引起过多或过少的神经交流时，就会导致功能障碍和疾病。

“在大脑发育的特定时期，GluN1-2C、GluN1-2A-2C 和 GluN1-2D NMDA 受体存在于离散的大脑区域，例如小脑，”Furukawa 解释说。“据推测，含有 GluN1-2C 的异常低功能 NMDA 受体会导致精神分裂症样症状。”

虽然一些 NMDA 受体的结构得到了更好的研究，但对于古河的团队在他们的新研究中关注的那些结构却知之甚少。需要更完整的画面，因为靶向特定类型的 NMDA 受体的能力将使药物开发人员更好地控制潜在药物在大脑中的活性位置。谈到开发更好的疗法时，Chou 说，“我们可以获得的信息越多，效果就越好。”

Furukawa、Chou 和他们的同事使用一种称为低温电子显微镜的方法来捕捉受体的一系列图像，这些图像以精致的细节揭示了它们的形状。一些图像显示受体抓住谷氨酸，这是一种开启它们的天然神经递质;其他人则显示了由实验室中用于增强 NMDA 信号传导的分子激活的受体。

通过准确揭示这些分子在何处以及如何相互作用，这些新图片将有助于指导潜在疗法的设计，这些疗法可以关闭过度活跃的 NMDA 受体或打开那些不够活跃的受体。

该研究发表在《分子细胞》上。

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