免疫系统中最重要受体之一的分子结构被揭开

B细胞表面覆盖着抗原受体，它们可以识别入侵的病原体，例如细菌和病毒。当 B 细胞受体与抗原(即外来结构)结合时，B 细胞被激活并触发抗体的产生。抗体对于我们的生存至关重要，可以保护我们免受 COVID-19 等病原体感染的严重疾病。疫苗接种具有保护作用，因为它们会激活抗原受体，从而引发免疫反应。来自弗莱堡大学和哈佛医学院卓越集群 CIBSS 的一个国际研究小组现已发表了 IgM 型 B 细胞受体的确切分子结构。他们的发现表明，B细胞表面的受体与其他受体相互作用，从而控制其信号转导。该研究发表在著名期刊上自然。

信号亚基与免疫球蛋白的连接

B 细胞抗原受体由与细胞膜结合的抗体和两种较小的蛋白质 Ig α 和 Ig β 组成。一旦 B 细胞受体识别出病原体，这些较小的亚基就会将信号传递到细胞内部。“这些信号亚基与免疫球蛋白的确切联系方式以前是未知的，” Michael Reth教授说来自弗莱堡大学生物学院，他对受体进行了 30 多年的研究，最初发现了它的信号亚基。他是卓越集群 CIBSS(综合生物信号研究中心)的成员，也是卓越集群 BIOSS 的联合主任。“长期以来，我们没有研究膜蛋白确切结构的技术可能性。现在，低温电子显微镜使我们能够创建 B 细胞受体的高分辨率图像，”Reth 说。

使用低温电子显微镜，待研究的样品被快速冷却至负 183 °C。这减少了分子的自然运动并防止形成微小的冰晶，否则会破坏蛋白质结构。通过这种方式，可以实现比其他电子显微镜方法高出许多倍的分辨率。在他们目前的研究中，研究人员实现了 3.3 Ångströms 的分辨率，这相当于只有几个原子的宽度。为此，他们将整个受体的数十万张图像与缺少两个灵活区域的截断版本相结合。然后他们使用这些数据在计算机上计算出 B 细胞受体的完整三维结构。

对称膜结合抗体仅在一侧结合

三维结构的惊人之处在于，对称的膜结合抗体仅在一侧与 Ig α 和 Ig β 结合，从而形成不对称复合物。这种不对称性类似于 T 细胞受体的不对称性，这是另一种重要的免疫受体，其结构于 2019 年首次阐明。“令人震惊的是，两种类型的抗原受体都形成了不对称的复合物，”Reth 解释说。“这使我们得出结论，现在阐明的结构是更大受体复合物的一部分，并且它与 B 细胞表面上的其他分子相互作用。”

这种较大的结构通过较小的力量结合在一起，目前还无法用低温电子显微镜等技术进行研究。然而，新发表的分子结构提供了有利于与其他分子相互作用的进一步证据：它表明 B 细胞受体的外部含有保守的氨基酸。如果氨基酸在进化过程中几乎不发生变化，则它们被描述为保守的，因此在不同生物体的抗原受体中是相同的。“存在向外定向的保守氨基酸表明 IgM B 细胞受体具有进一步的结合伙伴，”Reth 说。“换句话说，到目前为止，我们只知道机器的一部分——现在我们想要识别其他构建块，并确定它们如何影响受体的信号传导效应。”

这些其他构件可以解释受体通常如何保持静止，并且仅在它与抗原结合时才被激活。“这将是适应性免疫研究的下一个重要任务之一，”Reth 总结道。“更好地了解 B 细胞激活还可以帮助我们进一步改进疫苗的开发或了解 B 细胞受体以不受控制的方式激活的淋巴瘤的形成。”

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