研究找到了一个可能的解释为什么免疫疗法对某些癌症患者有效

免疫疗法是一种提高免疫系统识别和攻击突变肿瘤细胞能力的生物疗法，它改变了与癌症作斗争的患者的治疗格局，癌症源于 DNA 突变的逐渐积累。然而，许多患者对免疫疗法没有反应。例如，在高度突变的结直肠癌和子宫内膜癌中，研究表明只有一半会对免疫疗法产生反应。

耶鲁大学医学院研究人员于 10 月 27 日在《癌症发现》杂志上发表的一项新研究确定了为什么会发生这种情况的可能解释。在对 24 名子宫内膜癌患者使用免疫治疗药物 pembrolizumab 进行的 2 期试验分析中，耶鲁大学团队确定了肿瘤中 DNA 修复缺陷的特定机制是决定患者预后的关键因素。

“我们想了解为什么有些患者对免疫疗法的反应比其他患者更好，”共同通讯作者、医学博士/博士 Ryan Chow 说。在耶鲁大学遗传学系和系统生物学研究所工作的候选人。

在这项研究中，耶鲁团队专注于一个被称为“错配修复”的过程的失败。当细胞分裂时，它们的 DNA 经常会出现错误。通过错配修复，一组特殊的蛋白质识别并纠正 DNA 中的错误。然而，这种编辑过程的崩溃发生在许多不同类型的癌症中，导致高突变水平。

该研究团队由 Chow 领导，Eric Song 博士是眼科住院医师，曾任医学博士/博士。耶鲁大学的学生和产科、妇科和生殖科学教授 Alessandro Santin 博士指出错配修复缺陷可能由两种不同的机制引起。

一方面，DNA修复机制本身发生突变，导致产生有缺陷的修复蛋白;其次，DNA修复机器的生产完全停止。在这两种情况下，肿瘤都会积累非常高水平的突变，这些突变有望使它们成为免疫疗法的良好候选者。

“一个类比是一个功能失调的玩具工厂，”周说。“也许工厂生产的玩具坏了，不能用，或者工厂没有人员，完全停止生产玩具。不管怎样，孩子们都不会开心。”

然而，研究人员发现，具有缺陷 DNA 修复蛋白的肿瘤对免疫疗法的反应明显优于那些 DNA 修复蛋白的产生被沉默的肿瘤。他们说，这些差异最终可以追溯到针对两类肿瘤的免疫反应的变化。

“当谈到免疫疗法时，似乎旅程——在这种情况下，错配修复缺陷的根本原因——可能与目的地一样重要，”Chow 说。

宋补充说：“临床试验数据的创新使用可以指导我们理解免疫疗法如何操纵免疫系统，并最终改善我们治疗患者的方式。”

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