阻断离子通道可改善严重杜氏肌营养不良小鼠的肌肉功能和存活率

约翰霍普金斯医学院的研究人员报告说，一种最初开发的用于治疗肾脏疾病的实验药物可以延长存活时间并改善经过基因工程改造的小鼠的肌肉功能，以发展出严重形式的杜氏肌营养不良症(DMD)。

根据肌肉萎缩症协会(MDA)，每5000名活产男性婴儿中就有1名患有DMD，由于缺乏一种称为肌营养不良蛋白的蛋白质，导致严重的肌肉萎缩和虚弱，这是加强肌肉细胞和保护它们免受机械损伤所必需的。抗肌萎缩蛋白基因在X染色体中，因此DMD主要影响男孩。

只有当两条X染色体都受到影响时，女孩才会患上这种疾病。肌肉症状始于2至4岁之间，到十几岁时，大多数DMD患者无法行走。肌萎缩蛋白对心肌也很重要，因此心力衰竭通常发生在青少年后期到20岁出头。根据MDA的说法，患有DMD的人通常活到20多岁或30岁出头。

没有治愈的方法，但物理治疗和皮质类固醇可以减少炎症，并有助于延缓肌肉衰退，帮助症状和改善生活质量。较新的基因靶向治疗正在测试中，但它们仍然局限于少数患者。

这项新研究于9月13日发表在JCI Insight上，报告说，一种阻断严重DMD小鼠中称为TRPC6的离子通道的药物使它们的存活率翻了一番，并改善了它们的骨骼和心肌功能。它还减少了与肌肉无力相关的骨骼畸形。

离子通道是主要在外细胞膜中发现的蛋白质组，其作用类似于孔隙，允许钙或钠等元素以受控方式进入或流出细胞。TRPC6是这些蛋白质之一，主要允许钙进入细胞。

它被压力荷尔蒙和机械力激活，并已被发现导致钙异常进入缺乏肌营养不良蛋白的肌肉细胞。这可能导致细胞损伤并最终导致细胞死亡，根据约翰霍普金斯大学医学院的David Kass，医学博士，亚伯拉罕和弗吉尼亚韦斯心脏病学教授和该研究的资深作者。

“2014年，我的实验室首次发现，与正常细胞相比，从杜氏小鼠进入心肌细胞的钙在被拉伸时上升得更多。这诱发了异常的节律。我们发现阻断TRPC6可以防止这种多余的钙进入心脏并减少心律失常，“Kass说。“我们认为也许长期的TRPC6阻滞剂可以帮助这种综合征。不幸的是，我们当时的药物在细胞中效果很好，但在动物中代谢得太快，所以它不可用。

在这项新研究中，研究人员使用了一种模仿人类严重疾病的DMD小鼠模型。小鼠的中位寿命为两个月(相当于人类的青少年晚期)。从出生后三天开始，研究人员用TRPC6抑制剂药物(BI 749327，由勃林格殷格翰制药公司开发)或安慰剂治疗雄性和雌性DMD小鼠。接受安慰剂的小鼠的中位存活率为四周，九周死亡率为100%。获得抑制剂的小鼠的寿命几乎是其寿命的两倍。

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