非酒精性脂肪性肝病中肝星状细胞纤维化激活的表观遗传调控机制

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 已成为全球慢性肝病的主要原因，2016 年至 2019 年期间影响了全球约 38% 的人口。NAFLD 的特征是至少 5% 的肝细胞中积聚脂肪，其严重程度从单纯脂肪到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 不等，后者可进一步发展为肝纤维化 (LF) 和肝硬化。肝硬化的并发症，主要是肝功能衰竭和门脉高压，通常会导致不良后果。炎症和细胞亡是 NAFLD 中肝纤维化的主要诱因，而肝星状细胞 (HSC) 在此过程中起着至关重要的作用。

肝星状细胞在非酒精性脂肪肝中的作用

HSC 是 NAFLD 中肝纤维化发展的核心。在正常生理条件下，HSC 保持静止状态并参与调节类视黄醇稳态。然而，各种因素(例如脂质代谢物、游离胆固醇积聚和免疫细胞相关的促纤维化分子)可以激活 HSC。一旦被激活，HSC 就会经历转分化过程，获得促纤维化和促炎特性，导致细胞外基质蛋白(如 I 型和 III 型胶原蛋白和纤连蛋白)过度分泌。这种过度沉积会破坏正常的肝脏结构和功能，导致肝病进展。

HSC 激活的表观遗传调控

表观遗传调控是 HSC 纤维化激活的关键机制，它影响基因活性而不改变 DNA 编码序列。即使消除致病因素后，这种调控仍然是稳定且可遗传的。表观遗传修饰包括 DNA 甲基化、共价组蛋白修饰、染色质重塑和非编码 RNA (ncRNA)。这些修饰可以增强或抑制基因表达，从而在 HSC 激活和肝纤维化中起决定性作用。

DNA甲基化

DNA 甲基化，特别是在富含 CpG 的位点，对 HSC 的转分化至关重要。研究表明，DNA 甲基化模式在 HSC 激活过程中会发生显著改变。特定基因的低甲基化和高甲基化与基因表达的变化有关，从而导致 HSC 激活和肝纤维化。例如，Ptch1 基因的高甲基化与 HSC 激活的维持相关，而 Ctgf 基因启动子的甲基化则促进肝纤维化。甲基化状态的这种动态变化可以作为早期检测和监测疾病进展的潜在生物标志物。

组蛋白修饰和染色质重塑

翻译后组蛋白修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和苏木化，也在调节 HSC 激活期间的基因表达方面发挥重要作用。这些修饰会影响染色质结构，使 DNA 更容易或更难被转录因子所接触。特定组蛋白密码的存在可以增强或抑制基因表达，从而影响 HSC 的激活状态并导致肝纤维化。染色质重塑复合物，如 SWI/SNF 和 NuRD，进一步调节转录机制对 DNA 的可及性，从而微调纤维化反应。

非编码RNA

NcRNA，包括微小RNA(miRNA)、长链ncRNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA)，参与了HSC活化的表观遗传调控。这些ncRNA可以在转录和转录后水平调节基因表达。例如，lncRNA HOTAIR已被证实可通过调节组蛋白甲基化和改变染色质结构来促进HSC活化和肝纤维化。miRNA，例如miR-21和miR-29，已被确定为纤维化信号通路的关键调节因子，使其成为治疗干预的有吸引力的靶点。

治疗意义

表观遗传修饰的动态和可逆性为开发 NAFLD 肝纤维化的靶向疗法提供了良好的前景。通过靶向特定的表观遗传机制，可能可以逆转 HSC 激活并减少纤维化。目前正在探索旨在纠正异常 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 ncRNA 表达的分子疗法作为 NAFLD 相关肝纤维化的潜在治疗方法。小分子抑制剂、反义寡核苷酸和基于 CRISPR 的基因编辑工具是正在开发的调节纤维化肝脏表观遗传景观的策略之一。

结论​

NAFLD 是一种常见的肝病，由于其进展为肝纤维化和肝硬化，具有较高的发病率和亡率。HSC 在肝纤维化中起着关键作用，其激活受到表观遗传机制的严格调控。了解 HSC 激活的表观遗传调控可以为 NAFLD 的发病机制提供宝贵的见解，并为逆转肝纤维化提供潜在的治疗靶点。继续在该领域进行研究对于开发有效的治疗方法以减轻 NAFLD 对全球健康的影响至关重要。这种方法有望改变肝纤维化的管理，有可能改善数百万受 NAFLD 影响的患者的预后。

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