反义寡核苷酸治疗在治疗帕金森病进展方面显示出良好的前景

帕金森病 (PD) 以及许多其他神经退行性疾病都表明，一种名为 α-突触核蛋白 (aSyn) 的蛋白质的异常聚集与神经元亡之间存在联系。这些聚集体根据其亚细胞定位被称为路易体和路易神经突，它们可以通过不断导致正常的内源性 aSyn 错误折叠而扩散。这种聚集过程的复杂性给疾病管理带来了重大挑战。现在，日本科学家的一项有希望的研究表明，在开发有效的 PD 治疗策略方面可能取得突破。

在2024年5月14日发表在《Acta Neuropathologica Communications》杂志第12卷第75期的一项研究中，东京医科牙科大学(TMDU)的一个研究小组探索了使用反义寡核苷酸(ASO)降低aSyn的表达并改善PD小鼠模型中的症状。

ASO 是一种可以设计用于诱导靶标 mRNA 特异性降解的化合物，从而降低其相应蛋白质的水平。尽管它们不是唯一可以控制 aSyn 表达的药物，但 ASO 比其他方法具有关键优势，正如主要作者 Tetsuya Nagata 教授所解释的那样：“目前，针对 aSyn 的抗体药物和疫苗正在针对 aSyn 相关神经病变进行开发，但它们的效果可能无法阻止疾病在细胞内进展。相比之下，像 ASO 这样的核酸药物可以特异性地控制正常 aSyn 的细胞内水平，同时抑制致病性 aSyn 的传播，通过保留蛋白质的天然生理功能并抑制致病性 aSyn 的扩散，可以提供更高的安全性和有效性。”

考虑到 PD 通常从大脑的特定区域出现并扩散，研究人员测试了在患病部位局部注射 ASO 是否是一种合理的治疗或预防策略。为此，他们将 ASO 直接注射到小鼠大脑的左或右纹状体(运动和奖励系统的重要组成部分)中，并使用路易体样病变和路易神经突样病变的存在作为指标，分析了 aSyn 病变在各个大脑区域的扩散情况。

当在小鼠大脑同一位置接种致病原纤维之前两周将 ASO 注射到左侧纹状体时，观察到路易氏病样神经元包涵体显著减少 90% 以上。与对照组相比，这种预处理有效地阻止了异常原纤维诱导的聚集体向大脑多个区域扩散。即使与原纤维 aSyn 同时或接种后注射 ASO，左侧纹状体和大脑其他区域也具有明显的抑制作用。

研究人员还测试了在远离最初发病部位的位置注射 ASO 是否会保护其他大脑区域。因此，他们在接种左纹状体前两周在右层注射了 ASO，并通过免疫染色观察病理性 aSyn 聚集体。有趣的是，这种方法效果很好，因为这些 aSyn 聚集体的密度在 SO 给药部位附近的右纹状体和右运动皮层中要低得多。

总之，这项研究的结果表明，在我们对抗神经退行性疾病的斗争中，基于 ASO 的治疗方法是值得追求的。“我们首次在体内证明，抑制 aSyn 表达可以抑制病理从路易神经突到路易小体的进展，其中一些影响是可逆的，”另一位作者 Takanori Yokota 教授强调道。“我们还观察到 ASO 对远离纤维 aSyn 注射部位区域的病理进展的抑制作用。这表明，通过 ASO 减少内源性 aSyn 而不完全消耗这种重要蛋白质，有可能治疗 PD、路易小体痴呆、多系统萎缩和其他基于 aSyn 的疾病的各个阶段。”

我们当然希望这些发现能让我们更进一步地预防 PD 和类似的疾病。

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