多伦多研究人员发现核变态修复人类DNA

多伦多大学的研究人员发现了一种 DNA 修复机制，可以增进对人类细胞如何保持健康的理解，并可能带来治疗癌症和过早衰老的新疗法。

这项发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的研究还揭示了一些现有化疗药物的作用机制。

“我们认为这项研究解决了人类细胞中 DNA 双链断裂和核膜如何连接以进行修复的谜团，” 该研究的联合首席研究员、 美国大学实验医学和病理学教授卡里姆·梅哈伊尔 (Karim Mekhail)教授说。 T 的 Temerty 医学院。

“它还使许多先前发表的在其他生物体中的发现适用于人类 DNA 修复，这应该有助于科学更快地发展。”

当细胞暴露于辐射和化学物质以及 DNA 复制等内部过程时，DNA 双链断裂就会发生。它们是最严重的 DNA 损伤类型之一，因为它们会阻碍细胞生长或使其过度生长，从而促进衰老和癌症。

这项新发现是与大学健康网络研究员 兼 Temerty Medicine 教授Razqallah Hakem教授合作在人体细胞中取得的 ，扩展了 Mekail 和其他科学家之前关于酵母 DNA 损伤的研究。

2015年，Mekail和合作者 展示了 酵母细胞核深处的运动蛋白如何将双链断裂转运到嵌入细胞核边缘核膜中的“DNA医院样”蛋白质复合物。

其他研究揭示了果蝇和其他生物体 DNA 修复过程中的相关机制。然而，科学家们在人类和其他哺乳动物细胞中探索类似的机制时发现，大多数断裂的 DNA 移动性很小甚至没有。

“我们知道核膜蛋白对于大多数生物体的 DNA 修复非常重要，因此我们想知道如何解释哺乳动物细胞中受损 DNA 的有限移动性，”Mekhail 说。

答案既令人惊讶又优雅。

当人类细胞核内的 DNA 受损时， 细胞核周围的细胞质中会形成特定的微管丝网络，并推动核膜。这促使形成微小的管子或小管，这些管子伸入细胞核并捕获大多数双链断裂。

“这就像手指推动气球，”梅哈伊尔说。 “当你挤压气球时，你的手指会在其结构中形成隧道，从而迫使气球外部的某些部分进入自身内部。”

研究作者的进一步研究详细介绍了这一过程的几个方面。称为 DNA 损伤反应激酶和微管蛋白乙酰转移酶的酶是该过程的主要调节剂，并促进肾小管的形成。

酶在微管丝的特定部分沉积化学标记，使它们招募微小的运动蛋白并推动核膜。因此，促进修复的蛋白质复合物将包膜推入细胞核深处，为 DNA 断裂建立桥梁。

“这确保了细胞核经历一种可逆的变态，允许包膜暂时渗透到整个细胞核中的 DNA，捕获并重新连接断裂的 DNA，”Mekhail 说。

这些发现对一些癌症治疗具有重要意义。

正常细胞使用核膜小管来修复 DNA，但癌细胞似乎更需要它们。为了探索该机制的潜在影响，研究小组分析了超过 8,500 名患有各种癌症的患者的数据。这种需求在多种癌症中显而易见，包括具有高度侵袭性的三阴性乳腺癌。

“为癌症患者寻找新的治疗途径付出了巨大的努力，这一发现是向前迈出的一大步，” 哈克姆说，他是 UHN 玛格丽特公主癌症中心的资深科学家，也是多伦多大学 医学生物物理系 和系的教授。检验医学和病理学。

“到目前为止，科学家们还不清楚核膜在修复人类细胞受损 DNA 方面的相对影响。我们的合作表明，调节核膜修复受损 DNA 的靶向因子可以有效抑制乳腺癌的发展，”Hakem 说。

在侵袭性三阴性乳腺癌中，肾小管的水平升高，可能是因为它们比正常细胞有更多的 DNA 损伤。当研究人员敲除控制肾小管所需的基因时，癌细胞形成肿瘤的能力就会减弱。

用于治疗三阴性乳腺癌的一种药物是一类称为 PARP 抑制剂的药物。 PARP 是一种结合并帮助修复受损 DNA 的酶。 PARP 抑制剂可阻止该酶进行修复，从而防止癌细胞中 DNA 双链断裂的末端重新彼此连接。

癌细胞最终将两个不属于同一对的断裂末端连接起来。随着更多不匹配对的产生，细胞无法复制和分裂由此产生的 DNA 结构。

“我们的研究表明，药物引发这些错配的能力依赖于肾小管。当存在的小管较少时，癌细胞对 PARP 抑制剂的抵抗力更强，”Hakem 说。

不同领域的研究人员之间的合作对于癌细胞的发现至关重要。梅哈伊尔说，这项研究强调了跨学科合作的重要性。

“每个项目背后的脑力都至关重要。每个团队成员都很重要。此外，每一个合适的合作者加入到研究项目中都类似于在新专业中获得另一个博士学位;它很强大，”他说。

梅哈伊尔指出，这一发现也与早衰症等过早衰老疾病有关。这种罕见的遗传疾病会导致生命前二十年迅速衰老，通常导致早逝。

早衰症与编码核纤层蛋白A的基因有关。该基因的突变降低了核膜的刚性。研究小组发现，突变核纤层蛋白 A 的表达足以诱导小管的形成，而 DNA 损伤剂则进一步增强了小管的形成。研究小组认为，即使核膜上的微弱压力也会刺激过早衰老细胞中小管的形成。

研究结果表明，在早衰症中，DNA 修复可能会因存在过多或调节不良的小管而受到损害。梅哈伊尔说，这项研究结果对许多其他临床病症也有影响。

“想到这些发现将引领我们走向何方，真是令人兴奋，”梅哈伊尔说。 “Temerty Medicine 和我们的合作医院拥有优秀的同事和令人难以置信的实习生。我们已经在努力追踪这一发现，并利用我们的工作来创造新的疗法。”

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