研究人员揭示了脂质和水分子如何调节5HT受体

5-羟色胺(5-HT)是一种神经递质。5-HT可以通过5-HT受体调节多方面的生理功能，例如情绪，认知，学习，记忆和情绪。5-HT受体是G蛋白偶联受体的一种，在人类中可分为12个亚型。作为药物靶标，它们在精神分裂症，抑郁症和偏头痛的治疗中起着至关重要的作用。

但是，5-HT受体的结构和功能机制在很大程度上尚不清楚。

在3月24日发表于《自然》杂志上的一项研究中，科学院上海药物研究所(SIMM)的H. Eric Xu教授和Jiang Yi教授，以及浙江大学的Zhang Yan教授及其研究人员合作者已经通过解决电子显微技术(cryo-EM)阐明了PtdIns4P和胆固醇在G蛋白偶联和配体识别以及基础活性的分子基础和5-HT受体的药物识别方式中的关键作用。)五个5-HT受体-Gi复合物的结构。

这五种5-HT受体-Gi复合体包括三种具有5-HT 1A结构的结构(一种处于载脂蛋白状态，一种与5-HT结合，一种与抗精神病药物阿立哌唑结合)，一种与5-HT 1D结合。 5-HT，和带有5-HT 1E的5-HT 1E和5-HT 1F选择性激动剂BRL-54443。

PtdIns4P是磷酸肌醇的主要类别之一。在这项研究中，研究人员首先确定了PtdIns4P是5-HT 1A -G蛋白界面上的主要磷脂，该界面稳定了5-HT 1A -G蛋白复合物。

他们发现PtdIns4P夹在5-HT 1A受体周围的两个胆固醇分子之间，因此为胆固醇和磷脂调节5-HT 1A信号传导提供了结构基础。

研究人员还发现了几种结构化的水分子，它们在正构结合袋内与apo受体形成氢键。水分子模拟了活性载脂蛋白5-HT 1A –G i复合物中的5-HT极性功能，因此揭示了水分子在维持5-HT受体基础活性中的关键作用。

此外，研究人员还揭示了5-HT受体中配体选择性和药物识别的基础。他们确定6×55位的残基是BHT-54443和5-HT受体5-CT选择性的关键决定因素。

5-HT 1A中TM7胞外端的向外移动稳定了阿立哌唑的喹啉酮基团，从而导致5-HT 1A对阿立哌唑的高选择性。

进一步发现胆固醇分子参与阿立哌唑口袋的稳定化，并导致阿立哌唑对5-HT 1A具有更高的结合亲和力。

这项研究中的观察结果对5-HT信号的机械理解和针对5-HT受体家族的药物发现具有广泛的意义。

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！