科学家揭示神经递质转运蛋白的结构

神经元使用称为神经递质的化学信号相互交谈。圣裘德儿童研究医院的科学家利用结构生物学专业知识来确定囊泡单胺转运蛋白 2 (VMAT2) 的结构，这是神经元通讯的关键组成部分。通过观察不同状态下的 VMAT2，科学家们现在可以更好地了解它的功能以及蛋白质的不同形状如何影响药物结合——这是治疗抽动秽语综合征等运动过度(过度运动)疾病的药物开发的关键信息。该成果今天发表在《自然》杂志上。

我们的神经元如何相互交谈

称为单胺的化合物，包括多巴胺、血清素和肾上腺素，在神经元通讯中发挥着核心作用。这些分子影响大脑的工作方式，控制我们的情绪、睡眠、运动、呼吸、循环和许多其他功能。单胺是由神经元产生和释放的神经递质(信号分子)，但在释放之前，它们必须首先被包装到囊泡中。

囊泡是细胞室，在神经递质在突触(化学信号从一个神经元传递到另一个神经元的连接处)释放之前储存神经递质。将囊泡视为神经元细胞的货船——神经化学物质被装在它们内部并被运送到它们需要去的地方。VMAT 是这些囊泡膜上的蛋白质，可将单胺转移到内部空间，就像货船的装载起重机一样。

“VMAT 是将这些单胺神经递质包装到突触小泡中所需的转运蛋白，”共同通讯作者、圣裘德结构生物学系的 Chia-Hsueh Lee 博士解释道。

一旦 VMAT 将单胺装满囊泡，“货船”就会向突触间隙(神经元之间的空间)移动，并在那里释放化合物。

单胺转运蛋白的多面性

VMAT 有两种类型：VMAT1 和 VMAT2。VMAT1 更为专业，仅存在于神经内分泌细胞中，而 VMAT2 存在于整个神经元系统中，并且具有显着的临床相关性。

“我们知道 VMAT2 在生理上非常重要，”Lee 说。“这种转运蛋白是用于治疗舞蹈症和抽动秽语综合征等多动性疾病的药理学相关药物的靶标。”

尽管 VMAT2 很重要，但它的结构(使研究人员能够研究它如何充分发挥作用)仍然难以捉摸。Lee和他的团队使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)获得了与单胺血清素以及分别用于治疗舞蹈症和高血压的药物丁苯那嗪和利血平结合的VMAT2结构。这绝非易事。

“VMAT2 是一种小膜蛋白，”共同第一作者、圣犹德结构生物学系戴亚新博士解释道。“这使得它成为冷冻电镜结构测定中非常具有挑战性的目标。”

尽管存在困难并使用了一些巧妙的技巧，该团队还是捕获了 VMAT2 的多个结构，这使他们能够梳理出蛋白质的功能并研究这些药物到底是如何发挥作用的。“VMAT 转运蛋白在转运底物时采用多种构象 [形状]。这被称为交替进入运输，其中蛋白质要么“向外”，要么“向内”，”共同第一作者、圣犹德结构生物学系的 Shabareesh Pidathala 博士解释道。“为了在原子水平上完全获得机械理解，我们需要捕获这种转运蛋白的多种构象。”

回答40年前的问题

研究人员发现这种动态机制意味着药物有多种结合机会。他们证实利血平和丁苯那嗪结合 VMAT2 的两种不同构象。“30 或 40 年的药理学研究表明，这两种药物以不同的方式与转运蛋白结合，”Pidathala 说，“但没有人知道其工作原理的原子细节。我们的结构很好地证明了这两种药物可以稳定转运蛋白的两种不同构象以阻止其活性。”

VMAT2 与血清素结合的结构使研究人员能够精确定位与神经递质相互作用并驱动运输的特定氨基酸。“我们相信这是该转运蛋白用来结合所有单胺的常见机制，”李说。

虽然这项工作在理解单胺运输方面取得了巨大的飞跃，但李和他的团队正在更深入地研究其机制。例如，单胺摄入囊泡是由向另一个方向移动的质子提供燃料的。“我们确定了对这种质子依赖性过程很重要的氨基酸，”李说，“但我们仍然不知道质子到底是如何驱动这种运输的。确定这个机制是我们未来的方向，这将有助于我们充分理解这个运输装置的工作原理。”

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