揭示细胞生物力学与伤口愈合之间的联系

科学研究所 (IISc) 的一个跨学科研究小组揭示了细胞微环境的硬度如何影响其形式和功能。该团队由机械工程系教授 Namrata Gundiah 和发育生物学和遗传学系教授 Paturu Kondaiah 领导。这些发现让我们更好地了解伤口愈合过程中组织发生的情况。

伤口愈合效率低下会导致组织纤维化，这一过程会导致疤痕形成，甚至可能导致心脏骤停等病症。组织机械特性(如硬度)的变化也会发生在癌症等疾病中。

在发表在《生物工程》杂志上的这项研究中 ，研究小组在具有不同硬度的称为 PDMS 的聚合物基质上培养了成纤维细胞(我们身体结缔组织的组成部分)。他们发现硬度的变化改变了细胞的结构和功能。成纤维细胞参与生物细胞周围细胞外基质(ECM)的广泛重塑。反过来，ECM 提供细胞在体内感受到的机械张力。研究小组发现，在硬度较低的基质上培养的成纤维细胞更圆，并且肌动蛋白和微管蛋白等细胞骨架蛋白水平也随之变化。此外，在此类基质上生长的成纤维细胞表现出细胞周期停滞、细胞生长和细胞亡速率较低。

为了查明基质刚度变化时驱动细胞变化的“主调节器”，研究小组将注意力集中在一种称为转化生长因子-β (TGF-β) 的重要信号蛋白上。先前的工作表明，成纤维细胞和下游 ECM 结构的活性受到 TGF-β 的调节。“问题是，人们谈论化学变化……但不谈论生物力学，”IISc 发育生物学和遗传学系前博士生、该研究的第一作者 Brijesh Kumar Verma 说。例如，Verma 补充道，虽然 TGF-β 信号级联在癌症中已得到广泛研究，但迄今为止尚未研究机械力(例如基质刚度)的影响。

不同组织周围的 ECM 具有不同程度的刚度——从肌肉周围柔软到骨骼周围非常坚硬。为了模仿这种多样性，研究小组制造了不同硬度的 PDMS 基底，成纤维细胞在其上生长。“您可以使用 PDMS 来制造生物相容性材料，其基材刚度超过大数量级，从 40 千帕到超过 1.5 兆帕，”IISc 生物工程系前博士生、另一位作者 Aritra Chatterjee 解释道。

起初，研究人员没有观察到 TGF-β 总水平有任何变化。“[有趣的是]，当我们对 TGF-β 进行基于活性的检测时，我们感到非常惊讶，”Verma 说。他们发现，当基质硬度增加时，TGF-β 活性也会增加——换句话说，蛋白质活性形式的水平开始上升。维尔马补充说，这可以解释为什么不同组织的伤口愈合速度不同。这意味着，与生长在较软的生物力学环境中的肌肉组织相比，在较硬的 ECM 上生长的骨组织在受伤时可能不易形成疤痕。

研究小组还发现，当基底硬度增加时，几种 ECM 成分的产量会增加——在已经坚硬的基底上生长的成纤维细胞也开始分泌更多的 ECM 成分，形成正反馈循环。Chatterjee 解释说：“最新颖的发现是，[成纤维细胞和 ECM 之间的]信号传导实际上对机械刺激敏感，即基质硬度。”

未来，研究人员试图了解其他机械因素(例如表面特性和细胞拉伸)如何影响 TGF-β 活性。

“细胞的微环境非常复杂，因为它正在经历许多不同的力量，”查特吉说。了解它们的影响并跟踪细胞的生物物理参数也可以提供区分健康细胞和癌细胞的有用工具。Verma 解释说，如果我们了解病变细胞的硬度如何变化，就可以更有效地靶向肿瘤块。“我对此非常乐观。”

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