线粒体蛋白在胶质母细胞瘤和治疗耐药中发挥关键作用

胶质母细胞瘤是影响成年人的最常见脑肿瘤类型，不幸的是，它仍然无法治愈。在一项新的研究中，研究人员证明，一种特定的线粒体蛋白在胶质母细胞瘤中发挥着重要作用，因此可以作为减少肿瘤的潜在靶点。

“胶质母细胞瘤因其致命性而臭名昭著。主要挑战之一是它会侵入性地扩散到整个大脑。我们有兴趣了解推动这一过程的因素，以便确定新的治疗策略。”化学和生物分子工程 Robert W. Schaefer 教授 Brendan Harley(RBTE 领导者/EIRH)说道。

在当前的研究中，研究人员重点关注含有蛋白质 2(也称为 CHCHD2)的线粒体卷曲螺旋结构域。这个复杂的名字指的是蛋白质的结构，其亚基像绳索一样盘绕在一起。

研究人员首先查看了癌症基因组图谱胶质母细胞瘤数据库，看看他们是否能够发现任何将 CHCHD2 水平与癌症相关的模式。在 577 个样本中，他们发现与非肿瘤组织相比，CHCHD2 基因在肿瘤细胞中的表达量更高，并且在晚期胶质母细胞瘤病例中表达量更高。

“我们还了解到，在人类中，编码 CHCHD2 的基因与 7 号染色体上编码表皮生长因子受体 (EGFR) 的基因密切相关。在超过 50% 的胶质母细胞瘤患者中发现了这种蛋白质的突变版本，”Rex 说Gaskins (RBTE)，Keith W. 和 Sara M. Kelley 动物科学免疫生理学教授，也是该研究的通讯作者。

当数据库结果显示 CHCHD2 在携带 EGFRvIII 突变的患者中表达最高时，研究人员意识到了解这两种蛋白质之间的相互作用对于了解胶质母细胞瘤的进展至关重要。

为了证实他们的假设，研究人员研究了 CHCHD2 对小鼠肿瘤生长的影响。他们将含有 CHCHD2 和 EGFR 突变版本的小鼠与不含 CHCHD2 但仍含有突变 EGFR 的小鼠进行了比较。第一组小鼠平均存活 17 天，而第二组小鼠平均存活 25 天。研究人员发现，较早亡的小鼠周围脑组织的肿瘤生长更多。

尽管很明显这些蛋白质彼此相互作用，但尚不清楚它们如何影响胶质母细胞瘤的进展。作者根据他们的实验提出了几种机制。

第一种可能性是CHCHD2降低了突变EGFR对细胞性药物的敏感性。尽管接受了包括替莫唑胺化疗在内的多种治疗方法，胶质母细胞瘤患者只能存活 15-20 个月。研究人员使用这种药物并测试了具有突变 EGFR 蛋白和 CHCHD2 的细胞以及仅具有 EGFR 的细胞。他们发现，当细胞不含 CHCHD2 时，它们对替莫唑胺更敏感。研究人员认为，这一结果凸显了 CHCHD2 作为潜在的治疗靶点。

另一种可能性是 CHCHD2 影响 EGFR 刺激胶质母细胞瘤侵袭的方式。研究人员利用水凝胶复制大脑中的肿瘤微环境，发现同时具有 CHCHD2 和突变 EGFR 的细胞能够生长并侵入周围区域。当氧气水平较低时，这种侵袭尤其明显，这是胶质母细胞瘤细胞从肿瘤侵入大脑时通常会经历的情况。

数据还表明，CHCHD2 深刻影响细胞代谢，研究人员通过不同的生化测试证明了这一点。“这是一篇多方面的论文，使用了患者数据、人类细胞系和胶质母细胞瘤小鼠模型，”加斯金斯说。“我们所有的数据都是一致的，我们可以探索这些机制中的任何一种，看看它是否可以解释肿瘤中发生的情况。”

研究人员有兴趣弄清楚为什么这些细胞的侵袭能力发生变化，特别是在低氧条件下。他们还想测试这些结果是否适用于其他类型的胶质母细胞瘤，这些类型的胶质母细胞瘤可能没有突变的 EGFR。

Harley 说：“这项研究表明，CHCHD2 在胶质母细胞瘤进展中的作用未被充分认识，但当我们试图改善临床结果时，它可能是一个重要的新目标。” “这种蛋白质可以根据其环境改变行为的想法很有价值。我们希望研究人员能够开始基于这种关键蛋白质确定新的治疗策略。”

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