分子减少阿尔茨海默病模型中的炎症

尽管药物开发商在使用减少β-淀粉样蛋白的药物治疗阿尔茨海默病方面取得了一些进展，但该疾病的其他问题，包括炎症，仍然没有得到控制。在一项新的研究中，麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的科学家描述了一种候选药物，该药物在人类细胞培养物和阿尔茨海默病小鼠模型中可以减少炎症并改善记忆。

新“A11”分子的目标是一种称为 PU.1 的遗传转录因子。先前的研究表明，在阿尔茨海默病中，PU.1 成为大脑小胶质细胞免疫细胞中炎症基因表达的过度调控者。新的研究表明，A11 通过招募其他蛋白质来抑制 PU.1 表达的炎症基因，从而抑制这种有问题的 PU.1 活性。但由于 A11 主要集中在大脑中并且不会降低 PU.1 的水平，因此它似乎不会扰乱 PU.1 的其他工作，即确保多种血细胞的产生。

“炎症是阿尔茨海默病病理学的一个主要组成部分，特别难以治疗，”该研究的资深作者、 麻省理工学院 Picower 神经科学教授、Picower 研究所和麻省理工学院 衰老大脑计划主任Li-Huei Tsai说。“这项临床前研究表明，A11 可以减少人类小胶质细胞样细胞以及多种阿尔茨海默病小鼠模型的炎症，并显着改善小鼠的认知能力。因此我们相信 A11 值得进一步开发和测试。”

国立卫生研究院的 Tsai 和 Elizabeta Gjoneska 是该研究的共同通讯作者，该研究发表在《 实验医学杂志》上。

作为一名博士后，Gjoneska 与他人共同领导了 2015 年的一项研究 ，该研究表明 PU.1 是阿尔茨海默病小鼠模型中错误小胶质细胞炎症的调节因子。这项研究是蔡的实验室与麻省理工学院计算机科学教授马诺利斯·凯利斯 (Manolis Kellis) 的实验室合作进行的，由前博士后安德烈亚斯·普芬宁 (Andreas Pfenning) 共同领导，他现在是卡内基梅隆大学的教员。从那时起，Tsai 一直在寻找一种安全的方法来将 PU.1 活性恢复到更健康的水平。

由 Picower 研究所研究科学家 William Ralvenius 领导的新论文中描述的工作首先通过实验进一步验证 PU.1 将是一个具有治疗意义的靶点。为此，科学家们比较了阿尔茨海默氏症患者和小鼠模型的后大脑样本以及匹配的非阿尔茨海默氏症对照的免疫细胞中的基因表达。比较表明，阿尔茨海默病会影响小胶质细胞基因表达的重大变化，而 PU.1 与炎症基因靶标结合的增加是该变化的重要组成部分。此外，他们还表明，降低阿尔茨海默病小鼠模型中的 PU.1 活性可以减少炎症和神经退行性变(神经元亡)。

筛选成功

鉴于 PU.1 对正常健康功能的重要性，从体内基因敲除 PU.1 并不是一种可行的治疗策略。因此，该团队从 FDA 批准的药物和新型化学物质库中筛选了超过 58,000 个小分子，看看是否有任何小分子可以安全、显着地减少细胞培养物中受 PU.1 调节的关键炎症和阿尔茨海默病相关基因。经过几轮日益严格的筛选，他们将范围缩小到六种化学品。A11 是迄今为止其中最有效的。

他们测试了 A11 剂量对从患者干细胞培养的人类小胶质细胞样细胞功能的影响。当他们将小胶质细胞样细胞暴露于通常引发炎症的免疫分子时，服用 A11 的细胞表现出炎症细胞因子的表达和分泌减少，以及与小胶质细胞炎症反应相关的细胞体形状变化减少。细胞中脂质分子的积累也减少了，这是炎症激活的另一个迹象。通过观察基因表达模式，科学家们观察到，暴露于炎症触发因素的 A11 处理细胞的行为与未受干扰的小胶质细胞非常相似，这表明 A11 有助于防止小胶质细胞对炎症信号过度反应。

另外两项旨在了解 A11 如何发挥其作用的实验室测试表明，它不会改变 PU.1 水平。相反，它通过招募 MECP2、HDAC1、SIN3A 和 DMNT3A 等多种蛋白质来抵消 PU.1 活性，这些蛋白质已知会抑制其靶标的表达。本质上，在阿尔茨海默病中，A11 会抑制 PU.1 的增强作用。

“A11 代表了一种一流的分子，可将 PU.1 从转录激活因子转化为转录抑制因子，从而导致小胶质细胞炎症处于受控状态，”作者写道。

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