指导最早社会行为的基因可能是理解自闭症的关键

人们对社会行为在生命的最初阶段如何发展知之甚少。但是大多数动物——包括人类——天生就具有社交互动或与他人建立联系的能力。这有助于一生的成功。

现在，一项新的动物研究指出了一种对基本社会行为的最早发展很重要的基因。

这项工作还表明，在胚胎发育过程中接触某些药物和环境风险因素会导致该基因发生变化，从而导致社交行为发生改变，这与自闭症患者的行为相似。令他们惊讶的是，研究人员还发现他们可以使用一种实验药物来逆转某些影响。

“这项研究有助于我们在分子水平上理解为什么社交能力在生命的最早阶段会受到干扰，”该研究的通讯作者、犹他大学药学院院长 Randall T. Peterson 博士说。 . “这也让我们有机会探索可以恢复这些动物社交能力的潜在治疗方法，也许最终也会恢复人类的社交能力。”

更广泛地说，他们的研究结果表明，TOP2a 基因控制着一个已知会增加自闭症风险的大型基因网络。彼得森补充说，它也可能是导致疾病发作的遗传因素和环境因素之间的联系。

这项由犹他大学健康研究人员和全国同事进行的研究发表在 11 月 23 日的《科学进展》杂志上。

在胚胎时期接触某些药物后，与未接触药物的斑马鱼相比，幼年斑马鱼与其他斑马鱼互动的可能性较小，这表明正常的鱼正在从刺激鱼那里获取社会线索，而刺激鱼却没有注意到实验鱼。图片来源：Randall T. Peterson/犹他大学健康

反社会动物

科学家怀疑许多社会特征在出生前就已决定。但参与这一过程的确切机制仍然不明朗。一个有前途的研究领域表明，社会行为和其他特征不仅受我们基因构成的影响，还受我们的生活方式和居住地点的影响。

为了测试这个模型，科学家们评估了胚胎发育过程中的环境暴露是否会影响社会行为。彼得森和他的同事将斑马鱼胚胎暴露于 1,100 多种已知药物——每 20 个胚胎一种药物——从受孕后三天开始持续 72 小时。

研究人员确定，在 1,120 种测试药物中，有四种显着降低了斑马鱼的社交能力。接触这些药物的鱼不太可能与其他鱼相互作用。事实证明，这四种药物都属于同一类抗生素，称为氟喹诺酮类。这些药物用于治疗人的上呼吸道和下呼吸道感染。

当科学家们给怀孕的老鼠服用相关药物时，后代在成年时表现不同。尽管它们看起来很正常，但与其他啮齿动物相比，它们与其他老鼠的交流较少，并且从事更多的重复性行为——比如反复将头伸进同一个洞里。

社交的基础

深入研究后，研究人员发现这些药物抑制了一种名为 TOP2a 的基因，而该基因又作用于已知与人类自闭症有关的一组基因。

他们还发现，自闭症相关基因簇有另一个共同点——与一组称为 PRC2 的蛋白质结合的倾向高于平常。研究人员假设 Top2a 和 PRC2 共同控制许多自闭症相关基因的产生。

为了确定反社会行为是否可以逆转，研究小组给胚胎和年幼的斑马鱼一种名为 UNC1999 的实验药物，该药物已知可以抑制 PRC2。用这种药物治疗后，暴露于氟喹诺酮类药物的鱼更有可能游得更靠近其他鱼，这表明这种药物有助于恢复社交能力。他们在已知抑制相同关键基因 TOP2a 的其他药物中看到了类似的结果。

彼得森说：“这真的让我感到惊讶，因为我原以为在胚胎时期破坏大脑发育是不可逆转的。” “如果你不把社会性发展成胚胎，你就错过了这个窗口。但这项研究表明，即使在那些生命后期的个体中，你仍然可以进入并抑制这种途径并恢复社会性。”

展望未来，研究人员计划探索这种药物如何以及为何产生这种效果。

尽管科学家们只发现了四种 Top2a 抑制剂化合物，但有证据表明，我们环境中的数百种其他药物和天然存在的化合物可以抑制其活性。

“就可能对胚胎暴露造成问题的物质而言，这四种化合物可能只是冰山一角，”彼得森说。

然而，彼得森指出，这项研究是在动物身上进行的，在其任何结果能够在人类身上得到证实之前，还需要进行更多的研究。因此，他告诫不要对实际应用下结论。

“我们没有证据表明氟喹诺酮类或任何其他抗生素会导致人类自闭症，”彼得森说。“因此，没有理由停止使用抗生素。这篇论文确实发现了一种新的分子途径，它似乎可以控制社会发展，值得进一步探索。”

除 Peterson 博士外，犹他大学健康科学家 Yijie Geng、Tejia Zhang、Ivy G. Alonzo、Sean C. Godar、Christopher Yates、Brock Plummer 和 Marco Bortolato 也为这项研究做出了贡献。其他参与机构包括芝加哥大学;波士顿贝斯以色列女执事医疗中心;麻省总医院和哈佛医学院;马萨诸塞州剑桥布罗德研究所;和缅因州巴尔港的 MDI 生物实验室。

该研究“Top2a 通过 PRC2 和 H3K27me3 促进社会行为的发展”发表在 2022 年 11 月 23 日的《科学进展》杂志上。

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