基因传递病毒到达大脑朝着神经系统疾病的基因治疗迈进

基因疗法可以治疗，甚至可能治愈某些遗传疾病，但将治疗药物输送到需要治疗的身体部位具有挑战性。研究人员设计了一种称为腺相关病毒 (AAV) 的病毒来将货物(例如基因的功能副本)运送到特定的细胞和器官，但它们并不总能到达预期的目的地。

麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的研究人员现已开发出一系列 AAV，能够到达特别具有挑战性的目标组织——大脑。该团队在Med上发表的一项研究表明，他们的 AAV 将货物运送到灵长类动物大脑的能力是目前领先的 AAV 运载工具 AAV9 的三倍多。

新的 AAV 可以穿过血脑屏障，阻止许多药物进入大脑。它们在肝脏中的积累也比 AAV9 少得多，可能会降低其他基于 AAV9 的基因疗法中出现的肝脏副作用的风险。这个称为 PAL 家族的 AAV 家族可能是一种更安全、更有效的向大脑提供基因治疗的方法。

AAV 是在 Pardis Sabeti 的实验室设计的，他是 Broad 研究所的成员，哈佛大学和哈佛陈曾熙公共卫生学院的教授，也是霍华德休斯医学研究所的研究员。

“我们生成了大量随机生成的 AAV 衣壳，并从那里缩小到能够进入小鼠和猕猴大脑的 AAV 衣壳，传递基因货物，并将其转录成 mRNA，”该研究的主要作者 Allie Stanton 说，他是一名研究人员。 Sabeti 实验室的哈佛医学院研究生。

一个保护壳

基因疗法由 DNA、RNA 或其他分子组成，这些分子通过运载工具或载体在身体周围运输。AAV 是很有前途的载体，因为作为病毒，它们可以有效地将其内容物输送到细胞中。科学家们用治疗性 DNA、基因编辑机制或他们希望进入细胞内以治疗疾病的其他遗传信息取代 AAV 的天然有效载荷。

“AAV 是一种非常好的基因治疗载体，因为你可以将任何你想要的东西放入它的壳内，这将保护它并使其进入多种细胞类型，”斯坦顿说。

然而，大部分注射的 AAV 剂量通常最终会进入肝脏，这意味着需要高剂量的 AAV 才能将一小部分注射到不同的目标组织中，例如大脑。在某些情况下，这些高剂量会导致肝损伤，甚至在临床试验中导致死亡。

有效靶向特定细胞或器官的工程载体可以帮助减少这些不需要的副作用。基因治疗研究人员正在努力通过改变病毒外壳或衣壳的氨基酸组成来使 AAV 更安全、更有效。因为有数十亿种可能的合成 AAV 衣壳，科学家们可以一次修改数千到数百万种病毒，以寻找适合特定目的的病毒——例如穿过血脑屏障。

构建更好的载体

为了开发一种有朝一日可能用于难以治疗的神经系统疾病的递送系统，Stanton 及其同事专注于确定能够穿过血脑屏障的 AAV。他们求助于 Sabeti 实验室开发的一种名为 DELIVER 的方法，科学家在该方法中生成数百万个衣壳并寻找能够成功将其有效载荷递送至某些靶细胞的 AAV。使用 DELIVER，该团队开发了 AAV 的 PAL 家族，它比 AAV9 更有效地穿过血脑屏障，AAV9 是 FDA 批准的唯一用于神经系统的病毒载体。

他们发现，与 AAV9 相比，PAL AAV 在猕猴大脑中产生治疗性 mRNA 的效率高出三倍。

该团队还发现，经过改造的病毒对大脑具有独特的吸引力。PAL 处理的猕猴肝脏中的病毒物质是 AAV9 处理的灵长类动物的四分之一，这表明新的衣壳可以帮助限制其他基因疗法的肝毒性。

作者说，考虑到猕猴与人类的相似程度，PAL AAV 可能在人类身上发挥作用，但补充说，AAV 在小鼠身上效果不佳，因此很难在小鼠疾病模型中测试这些载体。展望未来，该团队希望他们的工作能为更有效的病毒载体提供一个起点。

“我们对 PAL 家族 AAVS 的早期结果感到鼓舞，并且可以看到几个有前途的研究方向，使用定向进化和工程来进一步提高它们的效率，”Sabeti 说。

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