研究人员揭示了一个新的肌萎缩侧索硬化标志揭示了神经变性的可能诱因

伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所 (IoPPN) 的一项新研究确定了神经退行性疾病的新标志——肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)，揭示了该疾病可能的分子诱因。

这项发表在《自然通讯》上的研究发现，运动神经元中 RNA 加工蛋白 SFPQ 的丢失会导致它们“消亡”。这涉及破坏轴突(负责与身体其他部分连接和交流的神经元部分)以及随后的细胞体死亡。

使用斑马鱼，研究人员探索了 SFPQ 耗尽的运动神经元在退化之前发生了什么。他们发现通常受 SFPQ 调控的信使 RNA (mRNA) 草稿仅被部分编辑并被截短。令他们惊讶的是，这些有缺陷的 mRNA 并没有被降解，而是稳定地定位于轴突，在那里它们积累并干扰正常功能。这是第一项显示由蛋白质丢失引发的轴突分子事件级联的研究。

由于 SFPQ 的缺失与肌萎缩侧索硬化密切相关，作者从斑马鱼中获取了他们的发现并分析了肌萎缩侧索硬化患者的数据。他们发现异常的缺陷 mRNA 在患者神经元中富集，表明这些轴突 mRNA 是疾病退化的原因。

国王 IoPPN 发育神经生物学教授、该研究的主要作者 Corinne Houart 说：“在斑马鱼 SFPQ 突变体和人类 ALS 神经元中发现相同的 mRNA 异常，为理解神经退行性过程开辟了一条新途径。我们的发现以及国际同事表明，控制轴突中的 mRNA 多样性对于神经元健康至关重要。揭示受衰老或神经系统疾病影响的神经元中 mRNA 调节的局部变化将在解决这些问题方面取得重大进展。”

据估计，英国约有 5,000 人同时患有 ALS。诊断后的平均生存时间为两到五年，目前还没有治愈方法。这些发现为 ALS 患者开辟了一条可能的新治疗途径，旨在恢复神经元中的 SFPQ 功能。这样做，也许能够防止它们的退化。

该研究的第一作者 Richard Taylor 博士说：“我们惊讶地发现，这些在 SFPQ 功能丧失后形成的异常 mRNA 并没有在细胞核中降解。相反，与教条相反，它们似乎逃脱并专门定位于轴突. 它们在 RNA 水平或蛋白质水平(如果翻译)的影响可能对轴突完整性有害，并可能启动在 ALS 神经元中观察到的退化的‘消退’序列”。

研究人员现在将把注意力转向确定这些有缺陷的 mRNA 在 ALS 患者轴突中产生毒性的机制，并将研究将正常 SFPQ 引入患者 iPSC 衍生的退化神经元中的效果。

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