一种活的生物治疗产品可减少慢性肺病新生小鼠模型的肺损伤

两个因素导致极早产儿的肺部疾病支气管肺发育不良或 BPD：早产儿需要帮助呼吸的高氧浓度和出生后肺部的微生物失调。

Charitharth Vivek Lal 医学博士和阿拉巴马大学伯明翰分校的同事此前曾表明，在极低出生体重婴儿出生后不久，肺部就会出现微生物组。他们还表明，这些婴儿发生严重 BPD 与微生物菌群失调有关，其特征是 Gammaproteobacteria 类(包括大肠杆菌和假单胞菌等细菌)的相对丰度增加，以及厚壁菌门(包括乳杆菌属)的减少。

现在，为了从相关性转向因果性，他们报告了两项第一：肺微生物组移植的人源化小鼠模型，以及在慢性肺病临床前模型中使用活生物治疗产品的示范。

UAB 研究人员发现，该模型中的实验性微生物菌群失调会导致氧化还原失衡并损害新生小鼠的肺部，他们表明，使用三种乳酸杆菌的活生物治疗混合物可以改善肺损伤。

将肺部微生物菌群失调与肺损伤恶化联系起来的机制尚不清楚。但众所周知，肺细胞中的 Nrf2 转录因子控制着调节氧化应激反应的基因，这些基因可以调节由高氧浓度引起的肺损伤。

因此，Lal 及其同事检验了气道生态失调会削弱 Nrf2 依赖的抗氧化功能并导致更严重的 BPD 形式的假设。

大部分研究使用了一系列新颖的 UAB 人源化不育小鼠模型。在该模型中，无菌小鼠幼崽在出生后一天接种，然后从出生后第 3 天到第 14 天接受正常氧浓度(称为常氧)或高氧浓度(称为高氧)。

在他们发表在《呼吸细胞和分子生物学杂志》上的研究中，UAB 研究人员报告了五项关键发现。

首先，与年龄匹配的非 BPD 婴儿的抽吸物相比，患有严重 BPD 的极早产儿的气管抽吸物(也显示出过量的 Gammaproteobacteria)具有增加的变形杆菌内毒素水平和减少的乳酸杆菌种类。

接下来，在人源化无菌小鼠模型中，与接种年龄匹配的非 BPD 婴儿吸出物的小鼠相比，用 BPD 婴儿吸出物接种幼崽会增加高氧诱导的肺损伤。

第三，研究人员将具有代表性的 Gammaproteobacteria 大肠杆菌接种到无菌小鼠幼崽或具有完整微生物组的小鼠幼崽中。这在两种模型中都产生了更严重的疾病，并改变了无菌高氧小鼠中 Nrf2 调节的抗氧化反应。

第四，他们发现，在野生型小鼠和缺乏 Nrf2 基因的小鼠中，用潜在有益的基于乳酸杆菌的活生物治疗产品或 LBP 增加小鼠肺的定植，可减少高氧期间的肺损伤。在野生型小鼠中，受 Nrf2 调节的两个抗氧化基因的表达增加，这是一个有趣的发现，表明增强的抗氧化反应可能至少部分是由乳酸杆菌通过 Nrf2 途径发挥的。

为了测试这一点，研究人员最后发现，暴露于乳酸杆菌益生菌混合物的人支气管上皮细胞显示出两种 Nrf2 途径抗氧化基因 HMOX1 和 NQO1 的表达呈时间依赖性和剂量依赖性增加。

“我们的结果与保护性不足的微生物组谱导致 Nrf2 介导的肺抗氧化防御较弱的模型最为一致，”Lal 说。“基于乳酸杆菌的 LBP 似乎是 Nrf2 途径抗氧化活性的诱导剂，可能足以提供保护作用。此外，我们的体外实验表明，这可能是由于 LBP 和支气管上皮细胞之间的直接相互作用造成的。”

这表明发生严重 BPD 的风险可以通过使用适当的 LBP 来改变。

“慢性肺部疾病很复杂，需要有针对性的新治疗方法，”拉尔说。

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