研究人员确定了一种有前途的罕见肝癌新药靶点

作为一种罕见且致命的肝癌，对年轻人的伤害不成比例，纤维板层癌几乎无法治愈。手术可以切除肿瘤，但是一旦癌症开始在全身扩散，现有的治疗方法都无法控制它。

现在，一项新的研究表明，纤维板层肿瘤需要一个特定的突变才能茁壮成长，并且阻碍突变的癌基因会减少小鼠的肿瘤生长。发表在《临床癌症研究》上的研究结果强调了一种有前途的针对难治性疾病的药物靶点，并可能导致新的疗法。

“这种突变不仅引发了肿瘤，而且推动了它向前发展——肿瘤基本上对它上瘾了，”该研究的第一作者、洛克菲勒大学 Sanford M. Simon 实验室的研究生 Christoph Neumayer 说。“我们找到了完美的药物靶点。”

与致癌基因搏斗

目前的研究建立在 Simon 的女儿 Elana 在 12 岁被诊断出患有纤维板层癌后不久开始的工作。2014 年，年轻的 Simon 与她的父亲合作，对 15 名患者的纤维板层肿瘤基因组进行了测序。每个患者共有的一种突变很突出。“基因组非常干净，只有一个例外——一种将两个基因融合在一起的突变，称为融合癌基因，”桑福德西蒙说。

西蒙和他的同事后来在老鼠身上设计了这种融合癌基因，并证明它可以导致肿瘤生长。“小鼠体内的肿瘤看起来与人类的肿瘤一模一样，”西蒙说。“到 2017 年，我们知道这个融合基因是我们触发癌症所需的全部。”

但融合基因是否会成为一个好的药物靶点仍不清楚。一个问题是，这种特殊的致癌基因是药物开发人员通常所说的“不可治疗的”。每个患者的癌基因 DNA 略有不同，而所有患者的 DNA 产生的蛋白质都相同，与健康蛋白质非常相似。简而言之，针对癌基因 DNA 的疗法会失去作用，而针对蛋白质的疗法会伤害整个身体。

Neumayer 希望通过靶向癌基因的 mRNA(DNA 和蛋白质之间的中介)来解决这个问题。所有患者的 mRNA 都同样异常，但与健康的 mRNA 不同，药物可以靶向它而不会造成附带损害。

尽管如此，挥之不去的担忧仍然存在。如果实验室开发了一种靶向 mRNA 的疗法，却发现正在进行的肿瘤在没有癌基因的情况下可以继续生长怎么办?这个问题已经破坏了之前治疗与 KRAS 癌基因相关的肺癌和结肠癌的尝试。在阻断癌基因后，研究人员沮丧地发现，即使是依赖 KRAS 的肿瘤也可以在没有它的情况下简单地进化为生长。

“仅仅因为癌基因引发肿瘤并不意味着癌基因是一个很好的药物靶点，或者是肿瘤生长所必需的，”纽迈尔说。“我们需要首先弄清楚，如果我们去除癌基因，纤维板层肿瘤细胞是否会死亡——或者只是突变并逃逸。”

走向治疗

但仍有希望。Simon、Neumayer 及其同事知道，靶向另一种与癌症相关的融合癌基因(称为 BCR-ABL)的药物足以彻底根除某些白血病肿瘤。因此，他们着手确定靶向纤维板层背后的癌基因(称为 DNAJB1-PRKACA)是否会减少小鼠的肿瘤生长。

在对人类癌细胞测试了几种小分子候选物后，该团队确定了一种特定的 shRNA，该 shRNA 被证明对癌基因最有效。shRNA 是 RNA 的短序列，可以弯曲成发夹状，可以设计成靶向 mRNA。当研究人员使用这种 shRNA 治疗小鼠的纤维板层肿瘤时，该疗法完全阻止了肿瘤的生长，并导致许多肿瘤缩小或消失。

“这表明融合癌基因不仅需要触发纤维板层，而且还需要维持其生长——如果你去除该基因，肿瘤细胞就会死亡，”西蒙说。“因此，靶向融合基因可能是治疗这种癌症以及其他由融合基因驱动的癌症的有效方法。” 事实上，许多儿科癌症(其中一些被认为是不可治愈的)都涉及将两个基因融合在一起的类似普遍存在的突变。

该团队现在正在努力将他们的 shRNA 精炼成一种药物样分子。“我们有非常好的初步结果，”纽迈尔说。“如果我们证明靶向 mRNA 在纤维板层中起作用，那可能会激发其他人也去寻找驱动其他癌症的融合基因。”

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