研究人员朝着改善囊性纤维化治疗迈出了关键一步

俄勒冈州立大学和俄勒冈健康与科学大学的研究人员朝着改善和延长囊性纤维化患者的生命迈出了关键一步，这些患者经历了慢性气道阻塞和预期寿命显着缩短。

科学家和临床医生团队设计了可吸入脂质纳米颗粒，可以有效地将信使 RNA 输送到肺部，促使肺细胞制造阻止疾病的蛋白质。

研究结果发表在ACS Nano上。

该研究由博士后学者 Jeonghwan Kim 和俄勒冈州立大学药学院药物科学副教授 Gaurav Sahay 领导，他们研究脂质纳米颗粒或 LNP，作为基因传递载体，重点关注囊性纤维化。脂质是脂肪酸和类似的有机化合物，包括许多天然油和蜡，而纳米颗粒是尺寸从十亿分之一米到千亿分之一米不等的微小材料。

囊性纤维化是一种进行性遗传疾病，会导致持续性肺部感染，影响 30,000 人，每年发现约 1,000 例新病例。超过四分之三的患者在 2 岁时被诊断出来，尽管在减轻并发症方面取得了稳步进展，但中位预期寿命仍然只有 40 年。

一个有缺陷的基因——囊性纤维化跨膜电导调节因子，或 CFTR——会导致这种疾病，其特征是肺脱水和粘液堆积阻塞气道。

2018 年，Sahay 和俄勒冈州立大学和俄勒冈健康与科学大学的其他科学家和临床医生展示了一种新疗法的概念验证：将化学修饰的 CFTR 信使 RNA 加载到 LNP 中，为可以在家中吸入的分子药物打开了大门。

负载 mRNA 的纳米颗粒使细胞正确地制造调节氯和水运输所需的蛋白质，这对健康的呼吸功能至关重要。

在目前的小鼠模型研究中，Sahay 和包括治疗囊性纤维化患者的 OHSU 医生 Kelvin MacDonald 在内的合作者设计并制造了具有特殊功能的纳米颗粒，使它们能够更有效地将其分子有效载荷运送到肺细胞。

“脂质纳米粒子已经成功地在疫苗中传递 mRNA，但基于吸入的 mRNA 疗法仍然是一个挑战，”Sahay 说。“LNP 在雾化过程中往往会脱离剪切应力，从而导致递送无效。”

他解释说，我们需要的是足够坚固的 LNP 能够承受雾化并穿透粘性粘液，但又足够灵活，一旦进入细胞就可以执行关键动作——它们必须从称为内体的隔室逃逸到细胞质中，在那里被传递的基因可以执行其预期功能。

Sahay 在 2020 年与人合着了一篇论文，表明含有植物甾醇(化学上与胆固醇相似的植物分子)的 LNP 在执行内体逃逸方面要好几十到几百倍;植物甾醇将纳米粒子的形状从球形变为多面体，并使它们移动得更快。

在最新研究中，研究人员使用胆固醇类似物 β-谷甾醇和 PEG(聚乙二醇)脂质来应对耐用性和可操作性挑战。

“增加 LNP 中的 PEG 浓度可以提高抗剪切性和粘液穿透性，而 β-谷甾醇创造了有助于从内体逃逸的多面体形状，”Sahay 说。“吸入的 LNP 会导致小鼠肺部局部蛋白质产生而无毒性，无论是在肺部还是在全身，重复给药导致肺部持续产生蛋白质。”

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