显微镜揭示迷幻剂如何点亮大脑的神经通路

对于迷幻药物来说，这是一次多么漫长而奇怪的旅程。从它们在古代土著仪式中的使用，到它们与 1960 年代反主流文化的经常被讽刺的联系，再到它们最近作为一种潜在的治疗药物重新出现，致幻剂已被不同的社区所接受，原因也各不相同。但科学家们从未完全了解这些药物实际上是如何作用于大脑的。

亚历克斯关博士 '09，工程学院梅尼格生物医学工程学院的副教授，正在使用光学显微镜和其他工具来绘制大脑对这些精神活性化学物质的神经反应，这种方法最终可能导致快速-作用抗抑郁药和治疗物质使用障碍和丛集性头痛。

“我们更多地了解药理学，迷幻药如何在结构层面发挥作用，与大脑受体相互作用。但在神经回路层面了解它们对大脑本身的作用方面存在很大空白，”关说. “发生了一连串事件，最终导致急性和持久的行为变化，可能对治疗有用。但在其中很多是一个黑匣子。”

关说，尽管环保主义者和作家迈克尔·波伦等流行人物对迷幻药的好处重新产生了兴趣，但对这些药物的大部分研究是在 1950 年代和 60 年代以相当基本的方法进行的。

为了综合不同的科学信息并将其更新，Kwan 和一个合作者团队撰写了一篇评论论文，“迷幻作用的神经基础”，于 10 月 24 日发表在Nature Neuroscience上，解释了迷幻药物如何在化学、分子、神经元和网络层面发挥作用，并提出了未来探索的主题，例如复合迷幻药对不同类型脑细胞的影响。

Kwan 的研究主要集中在 psilocybin，即所谓的神奇蘑菇中的活性成分。由于裸盖菇素已经在 II 期临床试验中进行测试，它是药物开发中最有希望的候选药物。Kwan 的实验室也在研究其他化合物，例如 5-甲氧基-N,N-二甲基色胺 (5-MeO-DMT)，它是由索诺兰沙漠蟾蜍的腺体分泌的一种防御机制。

“我认为关于这个话题的一个有趣的事情是这些化学物质有数千种不同的变体和类似物，”Kwan 说。“我们研究不同的原因是因为它们在如何与不同的大脑受体结合方面的性质略有不同。所以它给了我们一个非常精细的旋钮。我们可以修改化学结构，看看它对大脑差异化。”

正如科学在发展一样，工具也在发展。Kwan 使用的新技术包括双光子显微镜、病毒追踪和光遗传学操作，其中神经元的活动可以用光来控制——所有这些都可以用来靶向活体小鼠皮质和皮质下区域的功能神经元脑。正是在康奈尔大学开发了这些工具，让 Kwan 在耶鲁大学医学院度过了过去九年之后，于 2021 年回到了他的母校。

“科学家过去常常在老鼠的大脑中放置电极，他们一次会记录一个神经元。但从那时起，神经科学领域取得了巨大的进步，”关说。“现在我们有办法记录的不是一个神经元，而是数以万计的神经元。我们有控制神经活动的方法。我们有更严格的方法来测量动物的行为。”

在去年发表在《神经元》杂志上的研究中，Kwan 使用双光子显微镜显示单剂量的裸盖菇素可使小鼠大脑中的神经元连接数量增加约 10%。这一发现产生了许多后续问题——为什么会产生新的神经元连接，哪些途径得到加强，这些变化是否是裸盖菇素治疗效果的基础?——关现在计划探索这些问题。

“如果你知道涉及哪些途径，那么你可能会开始使用它作为标记来寻找一些用于药物发现的新药，”Kwan 说。“我们非常兴奋的另一件事是，如果你知道这些药物针对哪些途径，你也可以与迷幻药一起刺激这些途径以增强药物的作用。”

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