研究人员开发了研究大脑连通性和功能的方法

科学家们已经开发出一种研究方法，可以更详细地检查涉及某些神经和精神疾病的大脑过程。这是通过在培养物中培养人类皮质类器官并将它们插入发育中的啮齿动物大脑来观察它们如何随着时间的推移整合和发挥作用来实现的。该研究发表在《自然》杂志上。

“这项工作在科学家研究复杂人类大脑疾病的细胞和电路基础的能力方面取得了重大进展。它允许类器官在更具生物学相关性的环境中‘连接’，并以它们无法做到的方式发挥作用。培养皿，”NIMH 神经科学和基础行为科学部发育和基因组神经科学研究处处长 David Panchision 博士说。

加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学的研究人员 Sergiu Pasca 及其同事证明，从人类干细胞培养的皮质类器官可以移植并整合到发育中的大鼠大脑中，以研究某些发育和功能过程。研究结果表明，移植的类器官可能为研究与疾病发展相关的过程提供了有力的工具。

研究人员有时会使用皮质类器官——人类干细胞的三维培养物，可以反映典型大脑中的一些发育过程——作为研究人类大脑某些方面如何发育和功能的模型。然而，皮质类器官缺乏典型人类大脑中的连通性，限制了它们在理解复杂大脑过程方面的有用性。研究人员一直试图通过将单个人类神经元移植到成年啮齿动物大脑中来克服其中的一些限制。虽然这些移植的神经元与啮齿动物的脑细胞相连，但由于成年大鼠大脑的发育限制，它们并没有完全整合。

在这项研究中，研究人员团队通过将完整的人类皮质类器官移植到发育中的大鼠大脑中，推进了大脑类器官的研究。该技术创建了一个可以检查和操作的人体组织单元。研究人员使用了之前在 Pasca 实验室开创的方法，利用人类诱导的多能干细胞制造皮质类器官——这些细胞来源于成人皮肤细胞，这些细胞已被重新编程为未成熟的干细胞样状态。然后，他们将这些类器官植入大鼠初级体感皮层，这是大脑中参与处理感觉的一部分。

研究人员没有在接受移植类器官的大鼠中检测到任何运动或记忆异常或大脑活动异常。来自大鼠大脑的血管成功地支持了植入的组织，这些组织随着时间的推移而生长。

为了了解类器官可以在多大程度上整合到大鼠体感皮层中，研究人员用一种病毒示踪剂感染了皮质类器官，该病毒示踪剂在脑细胞中传播，作为功能连接的指标。在将标记的类器官移植到大鼠的初级体感皮层后，研究人员在多个大脑区域检测到病毒示踪剂，例如腹基底核和体感皮层。此外，研究人员观察到丘脑和移植区域之间的新联系。这些连接是使用电刺激激活的并刺激大鼠的胡须，表明它们正在接收有意义的感觉输入。此外，研究人员能够激活移植的类器官中的人类神经元来调节大鼠的寻求奖励行为。研究结果表明移植的类器官功能整合到特定的大脑通路中。

在结构和功能上，经过 7 到 8 个月的生长，移植的脑类器官与人类脑组织中的神经元相似，而不是在细胞培养中维持的人类类器官。移植的类器官反映了人类皮质神经元的结构和功能特征这一事实使研究人员想知道他们是否可以使用移植的类器官来检查人类疾病过程的各个方面。

“这个平台的前景不仅在于确定哪些分子过程是人类神经元在生命回路中的高级成熟的基础，并利用它来改进传统的体外模型，而且还在于为人类神经元提供行为读数，”Pasca 博士说。

为了检验这一点，研究人员用三名患有与自闭症和癫痫症相关的罕见遗传疾病(称为蒂莫西综合征)的参与者和三名没有任何已知疾病的参与者的细胞生成了皮质类器官，并将它们植入大鼠大脑。两种类型的类器官都整合到大鼠体感皮层中，但来自蒂莫西综合征患者的类器官表现出结构差异。这些结构差异并未出现在由蒂莫西综合征患者的细胞产生并在细胞培养物中维持的类器官中。

“这些实验表明，这种新方法可以捕捉到超出我们目前体外模型所能检测到的过程，”Pasca 博士说。“这很重要，因为许多导致精神疾病的变化可能是电路层面的细微差异。”

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