发现阐明了帕金森病如何在大脑中传播

由威尔康奈尔医学研究人员领导的一项新研究表明，蛋白质 α-突触核蛋白的聚集体通过细胞废物喷射过程在帕金森病患者的大脑中传播。

在这个称为溶酶体胞吐作用的过程中，神经元会排出无法分解和回收的蛋白质废物。这一发现于 8 月 22 日发表在Nature Communications上，可以解决帕金森病的一个谜团，并导致治疗或预防神经系统疾病的新策略。

“我们的研究结果还表明，在正常、健康的环境和神经退行性疾病中，溶酶体胞吐作用可能是处理来自神经元的聚集和抗降解蛋白质的一般机制，”该研究的资深作者、该研究的助理教授 Manu Sharma 博士说。威尔康奈尔医学院的费尔家族脑和心智研究所和阿佩尔阿尔茨海默病研究所的神经科学。

帕金森氏症是一种以神经元死亡为特征的疾病，其特征是通过大脑传播，通常会持续数十年。这种疾病以引起手部震颤、肌肉僵硬、步态缓慢和其他正常运动障碍而闻名。但它会影响广泛的大脑区域，在晚期导致许多不同的症状，包括痴呆症。在，大约有 100 万人患有帕金森氏症。可用的治疗方法可以缓解一些运动异常，但不能阻止疾病进展——主要是因为研究人员还没有完全了解这个过程。

过去几十年帕金森研究的一个重要发现是，疾病中神经元的死亡是随着神经元蛋白 α 突触核蛋白异常聚集体在大脑内的扩散而死亡的。这种传播是一种类似感染的链式反应过程，其中聚集体诱导正常的 α 突触核蛋白加入它们，并且随着它们变大 - 分解成继续传播的更小的聚集体。在小鼠和非人类灵长类动物身上进行的实验表明，将这些聚集体注射到大脑中可以引发这种扩散以及一些类似帕金森的神经退行性变。但是神经元如何将它们传递给其他神经元的细节从未被很好地理解。

在这项研究中，Sharma 博士和他的团队，包括共同第一作者、威尔康奈尔大学医学研究生院博士生谢英雪，通过对帕金森小鼠模型的详细研究表明，α-突触核蛋白聚集——能够传播和传播引起神经变性——起源于神经元。他们发现，这些聚集体随后会在称为溶酶体的细胞中的胶囊状废物箱内积聚。

溶酶体含有酶，可以将蛋白质和其他分子废物分解或“溶解”成它们的组成部分，基本上是消化和回收它们。但研究人员发现有证据表明，α-突触核蛋白聚集体在一种称为“淀粉样蛋白”的紧密贴合/紧密层状结构中以紧密键结合在一起，在溶酶体中不能很好地分解。相反，他们经常被发现只是从它们的原始神经元中被丢弃。在这个称为胞吐作用的过程中，溶酶体移动到细胞膜并与之融合，因此溶酶体内容物按原样排出，没有任何封装 - 进入细胞周围的液体中。这一发现有助于解决该领域一个备受争议的问题。

研究人员还在进一步的实验中表明，通过降低溶酶体胞吐作用的速率，他们可以降低具有扩散能力的聚集体的表观浓度。夏尔马博士说，这表明未来治疗帕金森氏症的方法。

“我们还不知道，但神经元可能会更好，即使从长远来看，如果它们将这些聚集体保持在它们的溶酶体内，”他说。“我们在一些遗传疾病中看到了类似的溶酶体功能损害，但这些并不一定会导致帕金森病水平。”

Sharma 博士强调，包括遗传研究在内的先前研究表明，溶酶体异常不仅与帕金森氏症有关，而且与许多其他神经退行性疾病有关。这暗示溶酶体胞吐作用可能是这些疾病中蛋白质聚集体扩散的一般机制，并且可能是治疗和预防的一般目标。

他和他的团队目前正在跟进溶酶体在阿尔茨海默病中的作用的研究。

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