新研究表明破坏单个基因可以改善CART细胞免疫疗法

CART 细胞疗法是一种强大的 免疫疗法，已经开始彻底改变 癌症治疗。该疗法由纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 首创，涉及改造患者的 T 细胞，使其识别并攻击癌细胞。这些 CAR(嵌合抗原受体)T 细胞随后在实验室中进行增殖，并回输给患者，成为对抗癌症的持续战斗力量。

医师兼科学家 Michel Sadelain 医学博士实验室的新研究 表明，破坏 CAR T 细胞中的单个基因可以使它们更有效，并且能够更长时间地对抗肿瘤。

SUV39H1 基因对 CAR T 细胞治疗的影响

在《Cancer Discovery》上发表的一篇论文中 ，研究小组证明，破坏基因 SUV39H1 会产生连锁反应：它会恢复多个有助于维持 T 细胞寿命的基因的表达。研究人员表明，这种方法提高了 CAR T 细胞对抗小鼠多种癌症的有效性。

“如果我们能够通过破坏一个基因来帮助 CAR T 细胞维持其功能，那么它就会带来广泛的治疗益处，” Sadelain 实验室成员、该研究的共同第一作者Nayan Jain 博士说。

他解释说，许多患者在接受 CAR T 治疗之前已经接受了多种 化疗。结果，它们的 T 细胞被耗尽并受到压力，这使得它们难以繁殖并有效地对抗癌症。

“这种新方法需要更少的 CAR T 细胞，因此可以扩大有资格接受这种治疗的患者群体，”Jain 博士说。“它还可以提高每位患者的 CAR T 疗法的有效性。”

“通过这种新方法，CAR T 细胞可以延长其寿命并同时维持其肿瘤杀伤功能，因此我们可以使用较低剂量来治疗患者，这可能会减少称为细胞因子释放综合征 (CRS) 的严重副作用，”共同第一作者 赵泽国博士，也来自萨德兰实验室。

克服 CAR T 细胞疗法中的 T 细胞衰竭

随着时间的推移，CAR T 细胞会失去其功能——这种现象被称为 T 细胞衰竭——一直是治疗的主要障碍。即使 CAR T 细胞在短期内有效，癌症也经常会复发。这个问题部分解释了为什么 CAR T 细胞疗法对实体瘤(大多数癌症)的疗效不如对血癌的效果好。

细胞工程中心主任Sadelain博士 在30年前首次设计了T细胞，并一直在不断努力改进CAR T细胞。Sadelain 团队的早期研究表明，当 T 细胞中的某些基因被关闭时，T 细胞就会衰竭。是什么关闭了这些基因?答案在于 细胞的表观遗传学 。

将表观遗传学想象成 DNA 上的调光开关——在不改变灯具的情况下调暗灯光。同样，表观遗传学可以在不改变 DNA 序列的情况下改变基因表达。

改变一个基因如何影响许多基因

许多表观遗传变化是由于 DNA 在细胞核中的包装方式而发生的。DNA 链缠绕在称为组蛋白的线轴状蛋白质周围。在 DNA 和蛋白质紧密堆积的区域，基因难以接近且无法被激活。

研究人员注意到，导致许多有用基因失效的表观遗传变化部分受到 SUV39H1 的调节。这个单一基因导致其他基因被关闭。

“我们决定，我们可以专注于破坏SUV39H1，而不是试图单独改变所有这些不同基因的表达 ，”Jain 博士说。“这将使我们能够同时微调多个基因的表达，以增强 T 细胞功能。”

使用CRISPR/Cas9技术编辑SUV39H1基因的研究结果

研究人员使用基因编辑工具 CRISPR/Cas9 来改变 人类 CAR T 细胞中的SUV39H1 。他们将这些经过修饰的 CAR T 细胞放入已植入人类 白血病 细胞或 前列腺癌细胞的小鼠体内 。对于这两种癌症，CAR T 细胞能够维持其功能而不耗尽，从而消除肿瘤。相比之下，携带未经编辑的 CAR T 细胞的小鼠无法在癌症中存活下来。

“经过编辑的 CAR T 细胞可以保持其抗癌效果，即使我们随着时间的推移将它们暴露于新的肿瘤中反复挑战它们，”赵博士说。“这些结果表明， SUV39H1编辑的 CAR T 细胞可以减少患者的肿瘤复发。”

尽管研究人员需要确认这种方法在人类中的安全性，但在小鼠中似乎没有出现严重的副作用。生物技术公司 Mnemo Therapeutics 正在探索基于这项研究进行临床试验的可能性。

Jain 博士将这一发现的实现归功于斯隆凯特琳研究所 ( MSK 基础和转化研究中心)核心设施的专业知识和资源 ，以及 MSK 表观遗传学研究 和 综合基因组学运营中心。

“此类研究需要许多非常先进的技术，但我们自己无法在实验室中完成，”Jain 博士说。“内部有其他专家极大地加快了我们的工作速度。”

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