搭建细胞之间的桥梁以促进大脑健康

病理性蛋白质的积累是多种神经退行性疾病的标志，包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和帕金森病。α-突触核蛋白和 tau 等蛋白质会在神经元内异常聚集，破坏细胞的基本功能。“我们知道小胶质细胞在清除这些蛋白质聚集物方面发挥着作用，但我们最近才了解到它们可以形成隧道纳米管，这种长长的延伸物可以连接大脑中的远距离细胞，” LCSB 主任、神经炎症小组负责人兼本文主要作者Michael Heneka 教授解释说。“通过这项研究，我们希望更好地了解神经元和小胶质细胞之间通过这些纳米管进行的货物转移，并探索这种交换对细胞健康的影响。”

研究人员利用来自小鼠模型或人类干细胞的神经元和小胶质细胞培养物，并使用尖端成像技术证明小胶质细胞通过隧道纳米管 (TNT) 与神经元建立联系，从而减轻有蛋白质的积累。此外，小胶质细胞将健康的线粒体(细胞的动力源)转移到受影响的神经元，从而显著减少氧化应激，恢复重要功能并最终拯救这些神经细胞。

隧道纳米管的实时成像

科学家们利用活细胞成像显微镜观察到了神经元和小胶质细胞之间连接的形成。

“需要进一步研究来详细了解 TNT 的形成和功能，但令人激动的是，小胶质细胞在维持神经元健康和在需要时支持神经元方面发挥着积极作用，”本文第一作者、与 Heneka 教授在波恩大学医院和德国神经退行性疾病中心合作的Hannah Scheiblich 博士详细介绍道。

小胶质细胞通过去除蛋白质和捐赠线粒体来拯救神经元

在神经元和小胶质细胞的共培养中，研究小组进一步观察到，当性蛋白质在神经元内积聚时，连接两种细胞类型的 TNT 数量会增加，并且这些纳米管含有 α-突触核蛋白和 tau 颗粒。病理蛋白质从神经元转移到小胶质细胞，而不是相反，它们会随着时间的推移而降解。结果不仅表明小胶质细胞可以有效减轻神经元的性蛋白质负担，而且还通过相同的 TNT 将线粒体转移到受影响的神经元。

线粒体是细胞的重要组成部分，当它们不能正常运作时，会导致能量不足和氧化应激。α-突触核蛋白和 tau 都会损害线粒体活性，导致神经退行性疾病中神经元的功能障碍和亡。值得注意的是，当小胶质细胞将健康的线粒体转移到受影响的神经元时，科学家们注意到它恢复了能量产生并减少了氧化损伤，有效地保持了神经元的功能和存活。

总之，这些发现表明，通过清除神经元中的蛋白质聚集体并转移功能性线粒体，小胶质细胞 TNT 直接支持神经元健康并可以减缓神经退行性疾病的进展。

探索基因突变的影响

接下来，研究人员调查了已知的与神经退行性疾病相关的基因突变是否影响了隧道纳米管的形成和基于 TNT 的救援机制。他们观察到，LRRK2 和 Trem2 基因的突变(分别与帕金森病和额颞叶痴呆有关)要么降低了聚合物的去除率，要么损害了功能性线粒体的输送。此外，与帕金森病相关的 Rac1 基因的改变也可能影响 TNT 的形成和功能。

这些结果表明，已知的基因突变可能以新的方式导致神经退行性疾病。通过破坏 TNT 介导的神经保护机制，这些基因变异阻止小胶质细胞有效地支持神经元。针对这些基因可能提供一种途径来增强 TNT 的形成并激活通过这些纳米管的转移，这反过来可能有助于缓解某些神经退行性疾病的进展。

国际合作成果丰硕

这项研究工作由几位主要合作者共同完成，其中包括德国神经退行性疾病中心的Daniele Bano 博士、Donato Di Monte 教授和Eike Latz 教授、布达佩斯实验医学研究所的Ádám D&ute;nes 博士、巴黎弗朗索瓦雅各布生物研究所的Ronald Melki 博士和明斯特大学的Hans-Christian Pape 教授

。得益于团队的努力和联合生成的数据集，这些结果为理解大脑及其相关疾病开辟了有希望的途径。 “这项研究不仅加深了我们对通过隧道纳米管进行细胞间通讯的理解，”Michael Heneka 教授总结道。“它挑战了小胶质细胞是神经炎症因素的传统观点，强调了一种新的神经保护机制，并为与 α-​​突触核蛋白和 tau 病理相关的神经退行性疾病的潜在治疗策略提供了见解。”

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