研究人员发现影响数万人的智力障碍的遗传原因

西奈山伊坎医学院和其他机构的研究人员发现了一种由单个基因突变引起的神经发育障碍，影响着全球数万人。这项研究发表在5 月 31 日的《自然医学》在线版上 [DOI: 10.1038/s41591-024-03085-5]，是与英国布里斯托大学、比利时鲁汶天主教大学和目前位于英国剑桥大学的 NIHR BioResource 的同事合作完成的。

该发现将改善神经发育障碍患者的临床诊断服务。

通过严格的基因分析，研究人员发现，一种名为RNU4-2的小非编码基因的突变会导致一系列发育症状，而这些症状此前并未与某种独特的遗传疾病联系起来。非编码基因是 DNA 中不产生蛋白质的部分。研究人员利用英国国家基因组研究图书馆的全基因组测序数据，比较了 5,529 例无关智力障碍病例和 46,401 例无关对照中 41,132 个非编码基因中罕见遗传变异的负担。

这一发现意义重大，因为它代表了此类疾病最常见的单基因遗传原因之一，在英国基因组医学服务测序的患者中，仅次于雷特综合征。值得注意的是，这些突变通常是自发的，而不是遗传的，为了解该疾病的性质提供了重要的见解。

“我们进行了大规模的遗传关联分析，以确定可能导致神经发育障碍的非编码基因中的罕见变异，”这项研究的第一作者、伊坎西奈山遗传学和基因组学科学助理教授、剑桥大学访问学者 Daniel Greene 博士说。“如今，找到一个基因中含有导致数万名罕见疾病患者的遗传变异是非常罕见的。由于各种测序和分析挑战，我们的发现多年来一直困扰着研究人员。”

已知导致神经发育障碍的突变基因中，超过 99% 编码蛋白质。研究人员推测，不产生蛋白质的非编码基因也可能携带导致智力障碍的突变。神经发育障碍通常在小学前出现，涉及影响个人、社交、学业或职业功能的发育缺陷。智力障碍具体包括智力功能(例如学习、推理、解决问题)和适应性行为(例如社交和实践技能)的严重限制。

“我们发现的基因变化影响一个非常短的基因，只有 141 个单位长，但这个基因在细胞的基本生物学功能中起着至关重要的作用，称为基因剪接，存在于所有动物、植物和真菌中，”资深研究作者、伊坎西奈山遗传学和基因组科学副教授兼剑桥大学访问学者Ernest Turro 博士说。“大多数患有神经发育障碍的人在基因检测后都没有得到分子诊断。多亏了这项研究，数以万计的家庭现在将能够为他们受影响的家庭成员获得分子诊断，从而结束许多诊断之旅。”

接下来，研究人员计划通过实验探索这种综合症背后的分子机制。这种更深入的理解旨在提供生物学见解，有朝一日可以带来有针对性的干预措施。

“我发现，由于我们一直专注于编码基因，这种常见的神经发育障碍病因竟然被忽略了，”圣犹大儿童研究医院儿科神经疾病研究中心的医学博士 Heather Mefford 说道，她并未参与这项研究。“这项研究发现非编码基因(尤其是 RNU4-2)的突变，凸显了一个之前被忽视的重要病因。它强调了超越编码区域进行研究的必要性，这可能会揭示许多其他遗传病因，从而开辟新的诊断可能性和研究机会。”

该论文的标题为“U4 snRNA 基因RNU4-2的突变导致最常见的单基因神经发育障碍之一”。

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