被忽视的脂质与古老的细胞通路有关与癌症有关

在被称为磷酸肌醇的细胞膜脂质家族和调节它们的激酶中，磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 在科学家研究其与癌症、糖尿病和许多细胞活动的关系时扮演着主角。

PI3K 在科学界备受关注，而其他脂质酶家族成员，包括磷脂酰肌醇-5-磷酸 4-激酶 (PI5P4K) 则黯然失色。桑福德·伯纳姆·普雷比斯癌症代谢和微环境项目联合主任兼副教授Brooke Emerling 博士正在推动人们对这组未被充分重视的酶重新产生兴趣。

Emerling 及其团队首次证明 PI5P4K 活性与一种名为 hippo 通路的古老信号系统的调节有关，这种通路存在于多种生物中，已知可以帮助人体器官生长和控制其大小。在《Science Signaling》上发表的一项研究中，Emerling 和范德堡大学医学中心的共同资深作者Raymond Blind 博士分享了他们的研究成果，这为治疗恶性癌症开辟了新的研究途径。

Emerling 表示：“到目前为止，我的实验室一直专注于研究这些酶是什么、PI5P4K 为何重要以及它们如何影响肿瘤生长。由于有可能用新药针对这些酶来治疗癌症，因此了解它们的作用及其调控方式非常重要。”

由于已知的 PI5P4K 调节剂很少，研究小组筛选了其他 29 种潜在调节剂，发现两种河马通路核心成分 MST1 和 MST2 最能有效阻断 PI5P4K 活性。

Emerling 指出：“这些结果令人兴奋，因为 hippo 通路是癌症中失调的主要通路。该领域发现开发直接针对 hippo 通路的药物非常困难，因此这一结果激起了我们的兴趣，因为我们可能能够针对 PI5P4K 来治疗 hippo 信号异常的癌症。”

对基因工程细胞的进一步研究表明，在没有 MST1 和 MST2 的情况下，PI5P4K 活性会升高，这表明这两种酶激酶可能“控制”PI5P4K。

Emerling 表示：“我们的假设是 MST1 和 MST2 可以抑制 PI5P4K。因此，当癌细胞失去 MST 活性时，它们可以继续激活 PI5P4K，然后就会形成更具侵袭性的转移性肿瘤。”

研究人员还研究了 PI5P4K 活性如何影响河马通路的其他成分，发现 PI5P4K 活性降低与位于河马通路末端的 Yes 相关蛋白 (YAP) 活性降低有关，并且与癌症直接相关。

Emerling 表示：“YAP 在临床上经常被用作恶性肿瘤的生物标志物，而且在患者活检中很容易对 YAP 进行染色。研究人员一直在尝试制造针对 YAP 的药物，现在我们发现，抑制 PI5P4K 可以作为治疗 YAP 激活的癌症的一种可能方法。已经开发出几种抑制 PI5P4K 的化合物，可用于未来的研究以探索这种方法。”

为了跟进这项新发表的研究，该团队计划利用结构生物学来更好地了解脂质和蛋白质在 PI5P4K 和 hippo 通路交叉点上如何相互作用。科学家们还计划进行临床前研究，看看他们是否可以在小鼠肿瘤模型中抑制 PI5P4K，测量对 YAP 活性的影响，并确定这是否最终可能在未来使癌症患者受益。

该研究以埃默林先前在《科学进展》上发表的研究为基础，该研究描述了如何通过靶向一种名为 PI5P4Kα 的 PI5P4K 来杀前列腺癌细胞。

“这项工作具有很大的潜力来帮助人们，我们致力于推进这项研究，以便实现这一目标，”埃默林补充道。

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