了解小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用

小胶质细胞是大脑中的特殊免疫细胞。虽然它们通常可以保护我们的大脑，但它们也可能导致阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。由于在人脑样本中研究它们涉及的复杂性，这种贡献背后的确切机制尚未完全了解。现在，由 Bart De Strooper 教授(UK-DRI@UCL 和 VIB-KU Leuven)和 Renzo Mancuso 教授(VIB-UAntwerp)领导的研究小组制作了一个异种移植模型——小鼠体内含有干细胞衍生的人类小胶质细胞。大脑观察人类小胶质细胞如何对疾病环境做出反应。他们的研究结果发表在《自然神经科学》杂志上，将帮助科学家更好地了解阿尔茨海默病的复杂机制。

阿尔茨海默病 (AD) 是一种复杂的进行性神经退行性疾病，影响着全世界数百万人。世界卫生组织预测，到 2050 年，病例数将增加两倍，凸显了对新疗法的迫切需要。

小胶质细胞是我们大脑的免疫细胞，负责清除大脑中的碎片并对炎症做出反应。科学家们一直在研究AD中的这些细胞，因为它们在这种疾病中发挥着核心作用，特别是在β-淀粉样蛋白斑块的形成和早期反应中，β-淀粉样蛋白斑块是这种疾病的标志。小胶质细胞对斑块做出反应，因为它们对大脑来说是异物，这使得它们成为 AD 特征的神经炎症的主要驱动因素。由于人与人之间的遗传差异、亡和检查之间的时间以及其他大脑疾病的存在，研究后人类大脑样本中的这些细胞可能具有挑战性。事实上，对人类后大脑样本的研究显示，小胶质细胞反应的结果好坏参半。也不可能测试药物对后大脑的影响。

这就是为什么该研究的第一作者 Nicola Fattorelli 博士和 Anna Martinez Muriana 博士以及 VIB-KU 鲁汶脑与疾病研究中心、VIB-UA 安特卫普分子神经病学中心和英国痴呆症中心的同事研究所，开发出独特的小鼠模型。这种异种移植模型经过基因工程改造，模拟人类阿尔茨海默病患者中观察到的淀粉样蛋白-β斑块积累，并且可以移植干细胞衍生的人类小胶质细胞。此前，类似的模型能够显示移植的人类神经元在 AD 中如何亡。现在，这种方法使研究人员能够研究人类小胶质细胞在疾病过程中如何对淀粉样蛋白斑块做出反应。

小胶质细胞对 AD 的反应

科学家发现，人类小胶质细胞对β-淀粉样蛋白的免疫反应比啮齿类动物的小胶质细胞复杂得多。人类小胶质细胞还表现出从正常细胞状态到反应状态的不同遗传转变。

该研究的第一作者、VIB-安特卫普大学分子神经学中心的组长 Renzo Mancuso 教授说：“这可能会对治疗方法的开发产生影响。” “研究人员在使用小鼠模型在临床前系统中研究 AD 以寻找小胶质细胞的潜在治疗靶点时需要谨慎，因为人类和小鼠小胶质细胞的反应可能不同。”

遗传学和早期干预

该研究还表明，AD 的不同遗传风险因素会影响人类小胶质细胞对该疾病的反应。此外，AD的遗传风险分布在小胶质细胞的不同反应状态上，进一步证明了小胶质细胞在疾病过程中的重要性。这表明未来的小胶质细胞靶向治疗需要谨慎实施，因为遗传因素可能会不同地影响其细胞状态并以不可预测的方式改变疾病进程。

此外，数据暗示小胶质细胞和可溶性β淀粉样蛋白之间可能存在相互作用，这种相互作用出现在疾病过程的早期，远早于斑块形成。这种相互作用可能发生在阿尔茨海默氏症的早期阶段，并可能影响疾病的进展。问题仍然在于，这种小胶质细胞反应是否会影响神经元或其他脑细胞，从而诱导 AD 中的细胞反应，最终导致神经退行性变，以及这对可能的治疗意味着什么。同时，该模型为测试针对人类小胶质细胞治疗 AD 的新药物提供了独特的可能性。

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