新发现的基因突变可预防帕金森病并为新疗法带来希望

南加州大学伦纳德·戴维斯老年学学院的一项新研究表明，一种小蛋白质中先前未被识别的基因突变可对帕金森病提供显着的保护，并为探索潜在治疗方法提供新方向。

该变体位于一种名为 SHLP2 的线粒体微生物蛋白中，被发现对帕金森病具有高度保护作用。携带这种突变的人患这种疾病的可能性是不携带这种突变的人的一半。该蛋白质的变异形式相对罕见，主要发现于欧洲血统的人中。

研究结果发表于 2024 年 1 月 3 日的《分子精神病学》杂志上 。

SHLP2 是由南加州大学伦纳德戴维斯学院的Pinchas Cohen于 2016 年首次发现的，它是在细胞线粒体内产生的。科恩实验室之前的研究表明，SHLP2 与预防包括癌症在内的衰老相关疾病有关，并且帕金森病患者的微生物蛋白水平发生变化;当身体试图对抗帕金森病的病理学时，它们就会上升，但随着疾病的进展，它们往往无法增加额外的产量。

这一最新发现建立在南加州大学团队之前的线粒体研究基础上，代表了长寿科学、精准健康和微生物蛋白发现交叉领域的进步。

老年学、医学和生物科学教授、该研究的资深作者科恩说：“这项研究加深了我们对人们为什么会患上帕金森氏症以及我们如何针对这种毁灭性疾病开发新疗法的理解。” “此外，由于大多数研究都是针对细胞核中成熟的蛋白质编码基因进行的，因此它强调了探索线粒体衍生的微生物蛋白质作为预防和治疗衰老疾病的新方法的相关性。”

对于这项研究，第一作者 Su-Jeong Kim 是南加州大学伦纳德戴维斯学院老年学兼职研究助理教授，他领导了一系列实验，利用实验室开发的微生物蛋白发现管道，该管道从大数据驱动的分析开始，以识别与疾病有关的变异。来自健康与退休研究、心血管健康研究和弗雷明汉心脏研究的数千名人类研究对象接受了 SHLP2 变体筛查。通过比较帕金森病患者和对照组线粒体 DNA 的遗传变异，研究人员发现 1% 的欧洲人体内存在高度保护性变异，该变异可将患帕金森病的风险降低两倍，达到平均水平的 50%。

接下来，他们证明这种自然发生的变异会导致 SHLP2 的氨基酸序列和蛋白质结构发生变化。这种突变——单核苷酸多态性 (SNP)，或蛋白质遗传密码的单个字母的变化——本质上是一种“功能获得”变体，与 SHLP2 的更高表达相关，也使微生物蛋白更加稳定。根据他们的发现，与更常见的类型相比，SHLP2 变体具有更高的稳定性，并提供针对线粒体功能障碍的增强保护。

研究小组能够使用靶向质谱技术来识别神经元中微小肽的存在，并发现 SHLP2 与线粒体中一种称为线粒体复合物 1 的酶特异性结合。这种酶对生命至关重要，其功能下降与此有关。不仅可以预防帕金森病，还可以预防中风和心脏病。

SHLP2变体稳定性的提高意味着微生物蛋白能够更稳定地与线粒体复合物1结合，防止酶活性的下降，从而减少线粒体功能障碍。根据这项研究，在人体组织样本以及帕金森病小鼠模型的体外实验中都观察到了 SHLP2 突变体的益处。

“我们的数据强调了特定基因变异的生物学效应以及这种突变可能降低帕金森病风险的潜在分子机制，”Kim 说。“这些发现可能会指导疗法的开发，并为了解线粒体微生物蛋白中发现的其他突变提供路线图。”

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