线粒体功能障碍导致T细胞耗竭

在免疫系统中，慢性感染和对肿瘤的防御往往会导致T细胞衰竭的现象：在这个过程中，T淋巴细胞逐渐失去功能，从而削弱了它们对癌症和感染的反应。控制这种功能丧失的分子机制尚未完全阐明。

现在可以肯定的是，疲劳过程受到“细胞动力室”线粒体的显着影响。

当线粒体呼吸失败时，会引发一系列反应，最终导致T 细胞的遗传和代谢重新编程，这一过程会导致其功能衰竭。但 T 细胞的这种“倦怠”是可以抵消的：细胞代谢的药理学或遗传优化可以延长 T 细胞的寿命和功能。例如，这可以通过过表达线粒体磷酸盐转运蛋白来实现，该转运蛋白驱动能量提供分子三磷酸腺苷的产生。

这些发现是由维尔茨堡朱利叶斯·马克西米利安大学 (JMU) 系统免疫学研究所的 Martin Vaeth 博士领导的团队在《自然通讯》杂志上报道的。这位科学家说：“我们乐观地认为，我们的发现将有助于改善癌症免疫疗法。”

CAR-T细胞疗法的可能改进

举个例子：CAR-T细胞疗法在治疗白血病和淋巴瘤方面表现出了显着的疗效。CAR-T 细胞是在实验室中经过改造的淋巴细胞，可对抗各种形式的癌症。然而，当涉及实体瘤时，CAR-T 细胞也往往会耗尽，从而限制了它们在这方面的成功。

“我们的实验表明，增强的线粒体代谢还可以延长慢性感染中病特异性 T 细胞的寿命和功能，”JMU 科学家说。这种策略也可以用来增强基于 T 细胞的癌症免疫疗法。

实验细节

“人们普遍认为观察到的线粒体(能量)代谢变化是 T 细胞耗竭的结果，”Vaeth 说。为了证明线粒体功能障碍是 T 细胞耗竭的真正原因，他的研究小组开发了一种新的遗传模型。它关闭线粒体磷酸转运蛋白 (SLC25A3) 并麻痹 T 细胞中的线粒体呼吸。

结果，T 细胞被迫转向替代代谢途径，主要是有氧糖酵解，以满足三磷酸腺苷形式的生物能需求。然而，这种代谢适应会导致 T 细胞中活性氧的产生增加。

氧自由基水平升高可防止转录因子缺氧诱导因子 1 α (HIF-1-α) 的降解。HIF-1-α 蛋白的积累会导致 T 细胞的遗传和代谢重新编程，加速其耗竭。

“这种 HIF-1-α 依赖性 T 细胞耗竭控制以前是未知的。它代表了线粒体呼吸和 T 细胞功能之间的关键调节回路，在 T 细胞耗竭过程中充当&luo;代谢检查点&ruo;”，瓦斯解释道。

将组织视为 T 细胞的环境

接下来，他的团队希望探索线粒体呼吸如何影响 T 细胞的表观遗传编程，例如通过组蛋白的翻译后修饰，以及 T 细胞代谢与局部组织微环境的相互作用。

Martin Vaeth 表示，这一点尤其重要，因为肿瘤中的营养供应和氧张力与健康组织有很大不同，T 细胞必须积极应对这种具有挑战性的环境。空间转录组和代谢组分析等新技术的发展为在组织微环境中系统地、高分辨率地研究这些问题提供了令人兴奋的新可能性。

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