导致双相情感障碍的突变拼凑

双相情感障碍 (BD) 是一种主要的精神疾病，影响了大约 1% 的人。BD 的症状包括突然发作的抑郁情绪和兴趣丧失，交替出现狂躁的多动状态。患者的痛苦和这种疾病的社会成本需要使用持续的治疗管理。目前的药物——尽管对 BD 患者至关重要——并不是完美的解决方案，因为它们存在潜在的副作用和治疗耐药性。这需要开发更好的 BD 疗法，包括精准医学。然而，这一过程的一个主要障碍在于我们对 BD 的潜在生物学机制，即其发病机制和 BD 患者的遗传结构的了解有限。多项研究已将 BD 与遗传突变联系起来，

在 2023 年 5 月 30 日发表在《分子精神病学》(Molecular Psychiatry) 上的一项新研究中，由日本顺天堂大学副教授 Masaki Nishioka 领导的一组研究人员调查了镶嵌变异与 BD 风险之间的关联。 研究团队包括顺天堂大学的 Tadafumi Kato 博士和理化学研究所脑科学中心的 Atsushi Takata 博士。“大多数探索 BD 遗传机制的分析都涉及从患者所有细胞共享的突变中提取信息。然而，mosaic de novo在发育过程中出现的突变或体细胞突变并非在所有细胞之间共享。我们对这些突变如何影响 BD 等疾病知之甚少。因此，在我们的研究中，我们假设与发育障碍相关的基因中的有害马赛克新生变异 (mDNV) 可能在 BD 的病理学中发挥作用，” Nishioka 博士解释说。

该团队招募了 235 名患有 BD 的参与者和 39 名没有精神疾病的对照参与者。他们收集了参与者的血液或唾液样本，并使用深度外显子组测序 (DES) 分析了从这些样本中提取的 DNA，以检测起源于早期发育的嵌合体变异。BD 参与者的嵌合体变异富含导致发育障碍 (DD) 和自闭症谱系障碍 (ASD) 的基因。此外，由 DD/ASD 基因编码的蛋白质与镶嵌变体的蛋白质紧密相连，并且具有比预期更多的蛋白质-蛋白质相互作用。

令人惊讶的是，该团队还在患有 BD 的参与者的线粒体 tRNA 基因中发现了显着的异质性突变(另一类嵌合体变异)。作为参考，已知一些 tRNA 突变对其他疾病具有致病性。事实上，两名线粒体 tRNA 突变的参与者反复出现 m.3243 A > G 变异，已知这些变异是线粒体疾病 MELAS 的主要致病变异，这是一种严重的神经发育障碍。这一发现补充了其他研究，这些研究发现线粒体疾病患者经常表现出双相情感障碍或精神分裂症的症状。

此外，两组有害的镶嵌变异体——mDNV 和线粒体 tRNA 变异体——在对照参与者中要么不存在，要么很少观察到。这些结果表明，DD/ASD 背后的分子机制也可能通过嵌合体突变以受损的方式促成 BD。此外，他们认为线粒体 tRNA 变异可能与 BD 相关，尽管患者没有表现出明显的线粒体疾病症状。

通过这项研究，研究人员证明马赛克突变，特别是神经发育障碍基因和线粒体 tRNA 基因中的马赛克突变，可能与 BD 的病理生理学有关。Nishioka 博士对他们的研究结果对从事神经精神疾病分子病理学研究的科学家意味着什么感到鼓舞。

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