研究揭示了设定生物钟时间的关键分子相互作用

我们细胞中的分子钟使我们的身体与昼夜循环同步，提示我们睡眠和清醒，并在我们生理的几乎每个方面驱动日常循环。研究我们生物钟分子机制的科学家现在已经确定了一个控制时钟时间的关键事件。

这项新发现于 5 月 18 日发表在Molecular Cell上，揭示了分子相互作用的重要细节，这些分子相互作用在患有称为家族性晚期睡眠阶段综合征 (FASP) 的遗传性睡眠障碍患者中被破坏。该综合症是由缩短时钟时间的基因突变引起的，使人们变得极端“早晨百灵鸟”，因为他们的内部时钟以 20 小时为周期运行，而不是与我们星球的 24 小时周期同步。

“这就像有永久性的时差反应，因为它们的生物钟永远不会赶上白天的时间，”通讯作者、加州大学圣克鲁兹分校的化学和生物化学教授 Carrie Partch 说。“FASP 突变是 20 年前发现的，我们知道它有巨大的影响，但我们不知道如何或为什么。”

FASP 突变影响一种称为 Period 的核心时钟蛋白，改变了蛋白质结构中的单个氨基酸。这项新研究表明，这一变化如何破坏周期蛋白与激酶(酪蛋白激酶 1)的相互作用，降低周期蛋白的稳定性并缩短时钟周期中的重要步骤。

第一作者、加州大学圣地亚哥分校 Partch 实验室的博士后研究员 Jonathan Philpott 解释说，激酶通过附着磷酸基团(称为磷酸化的过程)来调节周期，蛋白质的两个不同部分可以做到这一点。“degron”区域的磷酸化标记 Period 蛋白的降解，而 FASP 区域的磷酸化使其稳定。退化与稳定之间的平衡决定了时钟周期的长度，FASP突变使平衡向周期退化和周期缩短的方向倾斜。

“当你有这种 FASP 突变时，时钟会缩短大约四个小时，”Philpott 说。

新研究的一个重要发现是磷酸化的 FASP 区域抑制了激酶的活性。这种反馈抑制机制使 Period 能够有效地调节自身的调节因子，减缓 degron 区域的磷酸化并延长循环。Partch 说：“我们需要这个暂停按钮来减慢本来会非常快的生物化学反应。”

研究人员表明，抑制是磷酸化的 FASP 区域与激酶上特定位点结合的结果，该位点有可能被药物靶向。

“我们可以开始将其视为一个可调系统，”Philpott 说。“我们已经确定了激酶上可能有针对性的区域，以调整其治疗应用的活性。”

Partch 指出，大多数靶向激酶的药物通过阻断酶的活性位点起作用。“这基本上是一把关闭激酶活性的锤子，”她说。“但随着这种激酶独有的新口袋的发现，我们可以针对那些以更可控的方式调节其活动。”

这不仅可以帮助患有家族性晚期睡眠时相综合症的人，还可以帮助那些睡眠周期因轮班工作、时差和现代世界的其他挑战而中断的人。

新研究的另一个惊人发现是，Period 蛋白对激酶的反馈抑制也发生在果蝇中，尽管磷酸化位点不同。

“事实证明， 1970 年发现的果蝇中的短周期突变体与人类的短周期 FASP 突变体具有相同的作用，”Partch 说。“这种机制可能在多细胞动物的整个进化过程中都存在。它已经扎根这么长时间的事实表明，它是让地球上的生物钟具有 24 小时周期的基础。”

Partch 和 Philpott 表示，他们与其他机构的多个实验室的合作使他们能够超越实验观察，从各种角度研究时钟机制。该研究包括使用核磁共振光谱、分子动力学模拟和基因工程人类细胞系，以及人类和果蝇中相同分子机制的表征。

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