表观遗传药物战胜罕见癌症的使命

每100万人中只有一人患有嗜铬细胞瘤，这是一种肾上腺肿瘤。如果肿瘤已经转移，放射性化合物可用于检测已扩散到身体其他部位的恶性细胞，并从内部照射它们。

然而，含有β发射器Lutetium-177的制剂只有在具有足够的靶分子的情况下才能与肿瘤结合，但情况并非总是如此。通过在治疗前给予两种批准的药物，亥姆霍兹-德累斯顿-罗森多夫中心(HZDR)的一个研究小组成功地增加了小鼠模型中放射性核素治疗的靶分子数量，延缓了肿瘤生长。

嗜铬细胞瘤是罕见的肾上腺肿瘤。它们由神经内分泌细胞发育而来，神经内分泌细胞通常也会产生压力荷尔蒙。这种起源的大多数肿瘤具有具有独特靶结构的细胞表面 - 激素生长抑素的受体。这为专家对抗患病细胞开辟了一条道路。放射性标记的分子，称为治疗性放射性药物，停靠在受体上，导致细胞因传递的辐射而死亡。周围的健康组织不会受到伤害。

罕见病对制药行业兴趣不大，因为它们的病例数很低，相应的利润预期也很差。“我们认为，在这种情况下采取行动是公共资助研究的责任，”HZDR放射性药物癌症研究所系主任Jens Pietzsch教授说。

“例如，在嗜铬细胞瘤的情况下，我们知道靶向放射性核素治疗可以阻止肿瘤生长。肿瘤细胞产生的生长抑素2型受体越多，效果就越长。在我们的实验中，我们能够将肿瘤吸收的辐射剂量增加一倍，“生物学家说，描述了最近发表在《治疗诊断学》杂志上的这项研究的关键发现。

更重要的是，德累斯顿研究人员确定了可能导致肿瘤复发的基因。这代表了未来开发更多治疗神经内分泌肿瘤的药物的重要一步。

正在研究在恶性嗜铬细胞瘤患者中使用治疗性放射性药物镥-177-DOTATATE，作为一种有前途的治疗策略。作为β发射器，镥-177在衰变时释放电子，导致细胞死亡。

然而，这个过程也以伽马辐射的形式产生能量，可以使用单光子发射计算机断层扫描(简称SPECT)的方法进行可视化。核医学医生根据图像数据确定沉积在肿瘤中的辐射剂量。他们对肿瘤的个体特征(分子指纹)了解得越多，治疗成功的机会就越大。

肿瘤的个体性

因此，在治疗无法手术的嗜铬细胞瘤之前，需要精确的诊断来确定是否有足够的受体进行放射性核素治疗，也称为放射治疗。

“生长抑素2型受体的形成因肿瘤而异。有些产生增强的水平，而另一些则根本不产生。我们的目标是在放疗之前使用批准的药物来增加受体的数量，以便将来有更多的患者可以从治疗中受益。鉴于这些药物已经获得批准，临床应用的步骤很短，“Jens Pietzsch团队的生物学家Martin Ullrich博士解释说。

研究人员选择了两种药物进行预处理：丙戊酸和地西他滨。丙戊酸主要用于治疗癫痫和癫痫发作;地西他滨适用于治疗某些白血病。然而，从细胞实验中得知，这两种化合物也可以刺激生长抑素受体的产生。由于它们不直接改变DNA上的遗传信息，而只是使读取基因更容易，因此它们被归类为表观遗传药物。

为了确定这两种化合物在嗜铬细胞瘤中是否具有预期的效果，首先对细胞材料(体外)进行了测试，鉴于有希望的结果，最终也在小鼠模型中进行了测试。“它们是采用多臂治疗方案的独立测定。所有试验都重复了几次，有时只使用一种药物，有时则同时使用两种药物。当然还有未经治疗的对照组进行比较，“Ullrich说。

结果：当表观遗传药物丙戊酸和地西他滨在放疗前几天施用两次时，治疗性放射性药物镥-177-DOTATATE的积累 - 因此也提供了目标辐射剂量 - 在肿瘤中翻了一番。

Ullrich使用HZDR的小动物SPECT相机测量了这一点，他已经针对小鼠模型进行了优化。根据研究结果，联合疗法使肿瘤得到控制的时间明显超过仅使用治疗性放射性药物。然而，在联合治疗患者之前，还需要进一步的临床前研究。

肿瘤复发

肿瘤通过打开或关闭某些基因来产生对辐射影响的抵抗力。这意味着即使在放射治疗后，它们也经常在一段时间后再次开始生长。为了寻找未来进一步降低这种治疗耐药性的策略，HZDR研究人员将辐照肿瘤的组织样本发送给德累斯顿大学医院的Susan Richter博士进行遗传分析，这是与NCT / UCC(德累斯顿国家肿瘤疾病中心)合作进行的。

返回的是超过55，000个基因的列表，称为转录组，Ullrich能够通过广泛的数据分析和研究将其减少到可管理的长度。他总结说：“在放射治疗期间发生显着变化的基因包括几个可能成为放射增敏联合疗法靶标的候选基因。

“现在有了这个全新的数据，事情变得非常令人兴奋，”部门负责人Pietzsch说。“我们正在开辟新天地。现在我们需要一点运气来捕捉正确的基因。该计划是在未来几年内完成对选择基因的另一个实验周期。

“在表观遗传药物和治疗性放射性核素的联合治疗之后，有望很快投入临床使用，然后治疗可能会有另一个步骤：关闭负责肿瘤复发的抗性基因的药物，”Pietzsch说，谨慎地展望未来。研究人员还希望，这样就有可能克服不仅罕见嗜铬细胞瘤的辐射阻力，而且能够克服其他神经内分泌肿瘤的辐射阻力。

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